Jak działa Prozac?

Jaki jest sens neurobiologii? Dlaczego wydajemy miliardy dolarów na badanie tych trzech funtów ciała wewnątrz głowy? Jasne, ludzka natura jest interesująca, a samopoznanie to cnotliwe dążenie, ale bądźmy szczerzy: badamy mózg, bo nie chcemy umierać. Ponieważ chcemy znaleźć lekarstwa na okropne dolegliwości. Ponieważ rozpaczliwie chcemy uniknąć depresji, uzależnienia i demencji. Jedynym sposobem na usprawiedliwienie ogromnych wydatków na badania biomedyczne jest medycyna.

Oto zła wiadomość: myślę, że neuronauka nie wykorzystała jeszcze swojego potencjału terapeutycznego. W ostatnich latach dowiedzieliśmy się zdumiewająco dużo o mózgu – dziesięcioletni podręcznik jest już całkowicie przestarzały – ale cała ta błyszcząca nowa wiedza nie zdołała nas jeszcze uzdrowić. W rezultacie wciąż tkwimy w pigułkach i zabiegach, które są frustrująco nieskuteczne.

Rozważmy depresję. Każdego roku około 7 procent z nas będzie w jakimś stopniu dotkniętych tym okropnym stanem psychicznym, który William Styron opisał jako „szarą mżawkę grozy … burzę z mętami”. Jest to duży problem społeczny, dlatego w 2010 roku w Ameryce zrealizowano 24,4 miliona recept na fluoksetynę (generyczna wersja Prozacu).

Pierwszą rzeczą, jaką należy powiedzieć o fluoksetynie, jest to, że jest to stary lek, wprowadzony na rynek we wczesnych latach siedemdziesiątych. (Podobnie jak wiele metod leczenia, został on odkryty w dużej mierze przez przypadek, kiedy badacze zdali sobie sprawę, że zwykła antyhistamina ma właściwości antydepresyjne). Do niedawna naukowcy zakładali, że wiedzą, jak działa fluoksetyna/Prozac. Historia była prosta: depresja wynika z zaburzenia równowagi neuroprzekaźników w mózgu, w którym pacjenci cierpią z powodu niedoboru chemicznego szczęścia. Te małe niebieskie pigułki rozweselają nas, ponieważ dają mózgowi to, czego mu brakowało – dawkę serotoniny.

Jest tylko jeden problem z tą teorią leków antydepresyjnych: jest ona prawie na pewno błędna, a przynajmniej żałośnie niekompletna. Eksperymenty od tego czasu wykazały, że obniżenie poziomu serotoniny u ludzi nie powoduje depresji, ani nie pogarsza ich objawy, jeśli są już w depresji. A potem jest „opóźnienie Prozac”: chociaż leki przeciwdepresyjne zwiększają ilość serotoniny w mózgu w ciągu kilku godzin, ich korzystne efekty nie są zwykle odczuwalne przez tygodnie.

Pomimo naszej przyczynowej ignorancji, leki przeciwdepresyjne pozostają niezbędnym balsamem dla milionów ludzi, pozwalając im uciec z tej powtarzającej się pętli nieszczęścia. A jednak jest też jasne, że antydepresanty są
często niepokojąco nieskuteczne, a w wielu badaniach klinicznych okazują się niewiele lepsze od placebo. (Patrz Irving Kirsch dla częściowo krytycznego ujęcia.)

Ponadto, nawet gdy leki okazują się skuteczne, ich skuteczność pozostaje tajemnicza. Chociaż istnieje kilka ekscytujących nowych hipotez na temat mocy Prozacu – szczególnie interesuje mnie historia neurogenezy – wciąż nie rozumiemy, dlaczego ta kategoria leków jest najlepszą, jaką mamy, nawet po czterdziestu latach dobrze finansowanych badań naukowych. (Oczywiście, ta tajemnica nie wpłynęła na popularność pigułek: Jak zauważył kiedyś Schopenhauer, ludzie mają tendencję do traktowania przyczyn „jak wynajętej taksówki, którą zwalnia się po dotarciu do celu”. Wszystko, na czym nam naprawdę zależy, to korzyść zdrowotna – historia przyczynowa jest tylko chwytem sprzedażowym, sposobem na upewnienie pacjentów, że nasz sukces nie jest głupim szczęściem, nawet jeśli jest.)

I to zwraca nas do obecnego stanu badań neurobiologicznych nad depresją. W zeszłym tygodniu, pole otrzymało wstrząsające złe wieści: nowy związek firmy Glaxo (GSK372475) okazał się całkowicie bezużyteczny. W dwóch dobrze przeprowadzonych badaniach klinicznych, lek nie zdołał poprawić samopoczucia ludzi.

Dlaczego jest to wiadomość? Leki zawodzą cały czas. (Według jednej z ostatnich analiz, ponad 40 procent leków zawodzi w III fazie badań klinicznych. W przypadku pigułek mózgowych szanse są jeszcze gorsze). To, co sprawia, że odrzucenie GSK372475 jest godne uwagi, to fakt, że wyglądał on tak dobrze na papierze. Cząsteczka jest silnym potrójnym inhibitorem wychwytu zwrotnego (TRI), blokującym rozkład serotoniny, noradrenaliny i dopaminy. Podczas gdy Prozac zmienia tylko serotoninę, inne skuteczne leki przeciwdepresyjne, takie jak wenlafaksyna, blokują wychwyt zwrotny serotoniny i noradrenaliny. Więc wydawało się, że to dobry pomysł, aby również zakłócić wychwyt zwrotny dopaminy, zwłaszcza, że dekady badań sugerują, że więcej dopaminy w synapsie jest niezawodnie związane z uczuciem przyjemności i nagrody. (Jak myślisz, dlaczego kokaina jest przyjemna?) Chociaż nadal nie rozumiemy, jak blokowanie wychwytu zwrotnego różnych neuroprzekaźników nas rozwesela, musimy jeszcze poprawić ten mechanizm działania, dlatego firmy farmaceutyczne nadal inwestują w kosztowne badania kliniczne inhibitorów wychwytu zwrotnego.

Ale ta logika nie sprawdziła się. Pacjenci z depresją przyjmujący lek GSK372475 nie tylko leczyli się wolniej niż pacjenci przyjmujący placebo, ale również doświadczali wielu skutków ubocznych, w tym bezsenności i nudności.

Powodzenia farmaceutyków takie jak to są otrzeźwiającym przypomnieniem, że mózg i jego problemy pozostają głęboko tajemnicze. Pomimo miliardów dolarów przeznaczanych na badania nad depresją, nadal nie rozumiemy mechanizmów przyczynowych choroby, co oznacza, że nie wiemy nawet, jakie działania leków należy badać. Nie potrafimy nawet naśladować naszych wcześniejszych sukcesów.

Wobec takich zmagań nie jest zaskakujące, że firmy farmaceutyczne drastycznie ograniczają badania nad mózgiem. (Ostatnio cztery wiodące firmy farmaceutyczne, w tym Merck i GlaxoSmithKline, ogłosiły, że zmniejszają liczbę badań neurobiologicznych. Powołały się na rozdźwięk między finansowaniem badań naukowych a sukcesami farmaceutycznymi). Organ jest po prostu zbyt skomplikowany, zbyt pełen sieci i ścieżek, których nie pojmujemy.

Nie chcę przesadzać z pesymizmem – zakładanie się przeciwko nauce to przegrana gra. Ale myślę, że musimy być uczciwi co do opłacalności badań podstawowych, przynajmniej jak dotąd. Dowiedzieliśmy się już tak wiele, ale nie poznaliśmy jeszcze tego, co naprawdę ważne – czy to neuronalnych podstaw depresji, czy czynników wywołujących chorobę Alzheimera, czy też genetycznych fragmentów stojących za wszystkim. Mózg jest nie tylko skomplikowany – wydaje się być bardziej skomplikowany, niż możemy sobie wyobrazić.

Jak więc działa Prozac? Smutną odpowiedzią jest to, że nadal nie jesteśmy pewni. A to oznacza, że nie wiemy, jak wymyślić coś lepszego.

PS. Neuroskeptic ma typowo wielki post na nieudanej próbie.