Informacje dla konsumentów

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Flukonazol jest inhibitorem układu cytochromu P450, szczególnie izoform CYP2C i w mniejszym stopniu CYP3A. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z niektórymi innymi lekami metabolizowanymi głównie przez te izoformy P450 może powodować zmiany stężenia tych leków w osoczu, które mogą zmieniać działanie terapeutyczne i (lub) profil zdarzeń niepożądanych. Istnieje możliwość, że inne leki mogą wpływać na metabolizm flukonazolu oraz że flukonazol może wpływać na metabolizm innych leków. Badania in vitro przeprowadzone w ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazują, że stopień zahamowania izoform CYP3A jest najmniejszy w przypadku flukonazolu, w porównaniu z ketokonazolem i itrakonazolem.

Wpływ innych produktów leczniczych na flukonazol.

Ekspozycja na flukonazol jest znacząco zwiększona przez jednoczesne podawanie następującego środka:

Hydrochlorotiazyd.

Jednoczesne doustne podawanie flukonazolu w dawce 100 mg i hydrochlorotiazydu w dawce 50 mg przez dziesięć dni u zwykłych ochotników powodowało zwiększenie Cmax o 41% i zwiększenie pola powierzchni pod krzywą (AUC) flukonazolu o 43%, w porównaniu z flukonazolem podawanym oddzielnie. Ogólnie, stężenie flukonazolu w osoczu było o około 3,26 do 6,52 mikromol/l większe w przypadku jednoczesnego stosowania leku moczopędnego. Zmiany te można przypisać średniemu zmniejszeniu netto o około 20% klirensu nerkowego flukonazolu.

Ekspozycja na flukonazol jest znacząco zmniejszona przez jednoczesne podawanie następującego środka.

Rifampicyna.

Podanie pojedynczej doustnej dawki flukonazolu 200 mg po przewlekłym podawaniu ryfampicyny powodowało zmniejszenie o 25% AUC i skrócenie o 20% okresu półtrwania flukonazolu u zwykłych ochotników. W zależności od okoliczności klinicznych, należy rozważyć zwiększenie dawki flukonazolu, gdy jest on podawany z ryfampicyną.

Niewielkie lub brak istotnych interakcji farmakokinetycznych, które nie wymagają dostosowania dawki.

Leki żołądkowo-jelitowe.

U poszczących normalnych ochotników, na wchłanianie doustnie podawanego flukonazolu nie wydają się wpływać środki zwiększające pH żołądka. Podanie pojedynczej dawki flukonazolu 100 mg z cymetydyną 400 mg spowodowało zmniejszenie AUC o 13% i Cmax flukonazolu o 21%. Podanie leku zobojętniającego zawierającego wodorotlenki glinu i magnezu bezpośrednio przed podaniem pojedynczej dawki flukonazolu 100 mg nie miało wpływu na wchłanianie lub eliminację flukonazolu.

Wpływ flukonazolu na inne produkty lecznicze.

Flukonazol jest silnym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 (CYP) 2C9 i 2C19 oraz umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Oprócz zaobserwowanych/dokumentowanych interakcji wymienionych poniżej, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 podawanych jednocześnie z flukonazolem. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania tych połączeń, a pacjenci powinni być dokładnie monitorowani. Hamujące enzymy działanie flukonazolu utrzymuje się 4-5 dni po przerwaniu leczenia flukonazolem ze względu na długi okres półtrwania flukonazolu (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania).

Alfentanil.

W jednym z badań obserwowano zmniejszenie klirensu i objętości dystrybucji oraz wydłużenie t1/2 alfentanilu po jednoczesnym leczeniu flukonazolem. Możliwym mechanizmem działania jest hamowanie CYP3A4 przez flukonazol. Może być konieczne dostosowanie dawki alfentanilu.

Amiodaron.

Jednoczesne podawanie flukonazolu z amiodaronem może powodować zahamowanie metabolizmu amiodaronu. Stosowanie amiodaronu było związane z wydłużeniem odstępu QT. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i amiodaronu jest przeciwwskazane, zwłaszcza w przypadku stosowania flukonazolu w dużych dawkach (800 mg) (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania).

Amitryptylina, nortryptylina.

Flukonazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. 5-nortryptylina i (lub) S-amitryptylina mogą być mierzone na początku terapii skojarzonej i po tygodniu. W razie konieczności należy dostosować dawkę amitryptyliny/nortryptyliny.

Amfoterycyna B.

Jednoczesne podawanie flukonazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy zdrowych i poddanych immunosupresji wykazało następujące wyniki: niewielkie addytywne działanie przeciwgrzybicze w zakażeniu ogólnoustrojowym C. albicans, brak interakcji w zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu leków w zakażeniu ogólnoustrojowym A. fumigatus. Znaczenie kliniczne wyników uzyskanych w tych dwóch badaniach jest nieznane.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie następujących leków z flukonazolem.

Astemizol.

Jednoczesne podawanie flukonazolu z astemizolem może zmniejszać klirens astemizolu. Wynikające z tego zwiększenie stężenia astemizolu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i rzadkich przypadków torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i astemizolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania).

Cizapryd.

Flukonazol w dawce 200 mg na dobę zwiększał AUC i Cmax cyzaprydu (20 mg cztery razy na dobę) zarówno po podaniu pojedynczej dawki (AUC zwiększone o 101%, a Cmax zwiększone o 91%), jak i wielokrotnych dawek (AUC zwiększone o 192%, a Cmax zwiększone o 154%). Odnotowano znaczne wydłużenie odstępu QTc. U pacjentów otrzymujących flukonazol i cyzapryd jednocześnie zgłaszano zdarzenia sercowe, w tym torsades de pointes. W większości tych przypadków wydaje się, że pacjenci byli predysponowani do wystąpienia zaburzeń rytmu serca lub cierpieli na poważną chorobę podstawową. Jednoczesne stosowanie cyzaprydu jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących flukonazol (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania).

Terfenadyna.

Ze względu na występowanie poważnych zaburzeń rytmu serca wtórnych do wydłużenia odstępu QTc u pacjentów otrzymujących azolowe leki przeciwgrzybicze w skojarzeniu z terfenadyną, przeprowadzono badania interakcji. W jednym badaniu z zastosowaniem flukonazolu w dawce dobowej 200 mg nie wykazano wydłużenia odstępu QTc. W innym badaniu flukonazolu w dawce dobowej 400 i 800 mg wykazano, że flukonazol przyjmowany w dawkach 400 mg na dobę lub większych znacząco zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu podczas jednoczesnego stosowania. Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawkach 400 mg lub większych z terfenadyną jest przeciwwskazane. Należy uważnie monitorować jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę z terfenadyną (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania).

Pimozyd.

Chociaż nie badano tego w warunkach in vitro ani in vivo, jednoczesne podawanie flukonazolu z pimozydem może powodować zahamowanie metabolizmu pimozydu. Zwiększone stężenie pimozydu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc i rzadko występujących zaburzeń rytmu serca typu torsades de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozydu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania).

Chinidyna.

Chociaż nie badano tego w warunkach in vitro ani in vivo, jednoczesne podawanie flukonazolu z chinidyną może powodować zahamowanie metabolizmu chinidyny. Stosowanie chinidyny było związane z wydłużeniem odstępu QT i rzadkimi przypadkami zaburzeń rytmu serca typu torsades de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i chinidyny jest przeciwwskazane.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania następujących innych produktów leczniczych.

Erytromycyna.

Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny może potencjalnie zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsades de pointes) i w konsekwencji nagłej śmierci sercowej. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny jest przeciwwskazane.

Leki przeciwzakrzepowe.

Zaleca się uważne monitorowanie czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujących flukonazol i indanedionowe leki przeciwzakrzepowe.

Interakcje flukonazolu z następującymi lekami mogą powodować zwiększoną ekspozycję na te leki. Należy rozważyć uważne monitorowanie i (lub) dostosowanie dawki.

Blokery kanału wapniowego.

Niektórzy dihydropirydynowi antagoniści kanału wapniowego (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil i felodypina) są metabolizowani przez CYP3A4. Flukonazol może potencjalnie zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję antagonistów kanału wapniowego. Zalecane jest częste monitorowanie zdarzeń niepożądanych.

Karbamazepina.

Azolowe leki przeciwgrzybicze mogą zwiększać stężenie karbamazepiny w osoczu. Flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny i obserwowano zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy o 30%. Ponieważ duże stężenia karbamazepiny i (lub) karbamazepiny-10,11-epoksydu w osoczu mogą powodować działania niepożądane (np. zawroty głowy, senność, ataksja, diplopia), należy odpowiednio dostosować dawkę karbamazepiny i (lub) monitorować stężenia w osoczu podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem.

Celecoxib.

Podczas jednoczesnego leczenia flukonazolem (200 mg na dobę) i celekoksybem (200 mg) Cmax i AUC celekoksybu zwiększyły się odpowiednio o 68% i 134%. Połowa dawki celekoksybu może być konieczna podczas leczenia skojarzonego z flukonazolem.

Cykklosporyna.

Flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Połączenie to można stosować zmniejszając dawkę cyklosporyny w zależności od stężenia cyklosporyny.

Cyklofosfamid.

Leczenie skojarzone cyklofosfamidem i flukonazolem powoduje zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Połączenie to może być stosowane przy zwiększonym uwzględnieniu ryzyka zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy.

Ewerolimus.

Chociaż nie badano tego in vivo ani in vitro, flukonazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy poprzez hamowanie CYP3A4.

Fentanyl.

Zgłoszono jeden przypadek śmiertelny możliwej interakcji flukonazolu z fentanylem. Autor ocenił, że pacjent zmarł w wyniku zatrucia fentanylem. Ponadto, w randomizowanym badaniu typu crossover z udziałem dwunastu zdrowych ochotników wykazano, że flukonazol znacznie opóźniał eliminację fentanylu. Podwyższone stężenie fentanylu może prowadzić do depresji oddechowej.

Halofantryna.

Flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu ze względu na hamujący wpływ na CYP3A4. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i halofantryny może potencjalnie zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsades de pointes) i w konsekwencji nagłej śmierci sercowej. Należy unikać takiego połączenia.

Inhibitory reduktazy HMG-CoA.

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się, gdy flukonazol jest podawany jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA metabolizowanymi przez CYP3A4, takimi jak atorwastatyna i symwastatyna, lub przez CYP2C9, takimi jak fluwastatyna. Jeśli jednoczesne leczenie jest konieczne, należy obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy oraz monitorować kinazę kreatynową. Należy przerwać stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA w przypadku zaobserwowania znacznego zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej lub rozpoznania bądź podejrzenia miopatii/ rabdomiolizy.

Losartan.

Flukonazol hamuje metabolizm losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-3174), który jest odpowiedzialny za większość antagonizmu receptora angiotensyny II występującego podczas leczenia losartanem. Pacjenci powinni mieć stale monitorowane ciśnienie krwi.

Metadon.

Flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Może być konieczne dostosowanie dawki metadonu.

Non-steroidowe leki przeciwzapalne.

Cmax i AUC flurbiprofenu były zwiększone odpowiednio o 23% i 81%, gdy podawano go jednocześnie z flukonazolem w porównaniu z podawaniem samego flurbiprofenu. Podobnie, Cmax i AUC farmakologicznie czynnego izomeru było zwiększone odpowiednio o 15% i 82%, gdy flukonazol podawano jednocześnie z racemicznym ibuprofenem (400 mg) w porównaniu z podawaniem samego racemicznego ibuprofenu.

Mimo, że nie badano tego konkretnie, flukonazol może potencjalnie zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję innych leków z grupy NLPZ, które są metabolizowane przez CYP2C9 (np. naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych i toksyczności związanych z lekami z grupy NLPZ. Może być konieczne dostosowanie dawki leków z grupy NLPZ.

Leki hipoglikemizujące.

Wpływ flukonazolu na farmakokinetykę doustnych leków hipoglikemizujących z grupy sulfonylomoczników: tolbutamidu, glipizydu i glibenklamidu badano w trzech kontrolowanych placebo badaniach krzyżowych u zwykłych ochotników. Wszyscy badani otrzymywali sam sulfonylomocznik oraz po leczeniu flukonazolem w dawce 100 mg jako pojedynczą dawkę dobową przez siedem dni. Podawanie flukonazolu powodowało znaczne zwiększenie Cmax i AUC sulfonylomocznika. U kilku uczestników tych trzech badań wystąpiły objawy odpowiadające hipoglikemii. W badaniu z glibenklamidem kilku ochotników wymagało doustnego leczenia glukozą. W przypadku jednoczesnego stosowania flukonazolu i sulfonylomocznika należy uważnie monitorować stężenie glukozy we krwi i odpowiednio dostosować dawkę sulfonylomocznika.

Fenytoina.

Flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Podczas jednoczesnego stosowania należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy, aby uniknąć toksyczności fenytoiny.

Prednizon.

Opisano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepie wątroby, leczonego prednizonem, wystąpiła ostra niewydolność kory nadnerczy po przerwaniu trzymiesięcznego leczenia flukonazolem. Przerwanie stosowania flukonazolu prawdopodobnie spowodowało zwiększenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do zwiększenia metabolizmu prednizonu. Pacjenci długotrwale leczeni flukonazolem i prednizonem powinni być uważnie monitorowani pod kątem niewydolności kory nadnerczy po odstawieniu flukonazolu.

Rifabutyna.

Istnieją doniesienia, że istnieje interakcja, gdy flukonazol jest podawany jednocześnie z ryfabutyną, co prowadzi do zwiększenia stężenia ryfabutyny w surowicy do 80%. Istnieją doniesienia o zapaleniu błony naczyniowej oka u pacjentów, którym podawano jednocześnie flukonazol i ryfabutynę. Pacjenci otrzymujący jednocześnie ryfabutynę i flukonazol powinni być uważnie monitorowani.

Krótko działające benzodiazepiny.

W badaniach z udziałem ludzi odnotowano zmiany farmakokinetyki midazolamu i działania klinicznego, które są zależne od dawki i drogi podania. Pojedyncze dawki flukonazolu 150 mg powodowały umiarkowane zwiększenie stężenia midazolamu i działania psychomotoryczne po podaniu doustnym 10 mg, które mogą nie mieć znaczenia klinicznego. W dawkach stosowanych w leczeniu grzybic układowych, flukonazol powodował znaczne zwiększenie stężenia midazolamu i działania psychomotorycznego po doustnym podaniu midazolamu w dawce 7,5 mg, ale tylko niewielkie zwiększenie, które prawdopodobnie nie jest klinicznie istotne, po dożylnym podaniu midazolamu w dawce 0,05 mg/kg. Ten wpływ na midazolam wydaje się być bardziej wyraźny po doustnym podaniu flukonazolu niż w przypadku flukonazolu podawanego dożylnie. Istnieją doniesienia o występowaniu senności i zaburzeń świadomości u pacjentów przyjmujących flukonazol w leczeniu grzybic układowych i triazolam. Jednak w większości tych przypadków u pacjentów występowały poważne choroby podstawowe i (lub) leczenie towarzyszące, które mogły przyczynić się do wystąpienia zgłaszanych zdarzeń, a związek z interakcją flukonazolu z triazolamem nie został ustalony. Jeśli jednoczesne leczenie benzodiazepinami jest konieczne u pacjentów leczonych flukonazolem, należy rozważyć zmniejszenie dawki benzodiazepin, a pacjenci powinni być odpowiednio monitorowani. Flukonazol zwiększa AUC triazolamu (w pojedynczej dawce) o około 50%, Cmax o 20-32% i wydłuża okres półtrwania o 25-50% z powodu hamowania metabolizmu triazolamu. Może być konieczne dostosowanie dawki triazolamu.

Sachinawir.

Flukonazol zwiększa AUC sakwinawiru o około 50%, zwiększa Cmax o około 55% i zmniejsza klirens sakwinawiru o około 50% z powodu hamowania metabolizmu wątrobowego sakwinawiru przez CYP3A4 i hamowania glikoproteiny P. Może być konieczne dostosowanie dawki saquinaviru.

Sirolimus.

Flukonazol zwiększa stężenie sirolimusu w osoczu przypuszczalnie poprzez hamowanie metabolizmu sirolimusu przez CYP3A4 i glikoproteinę P. Połączenie to może być stosowane z dostosowaniem dawki sirolimusu w zależności od pomiarów efektu/stężenia.

Sulfonylomoczniki.

Wykazano, że flukonazol wydłuża okres półtrwania w surowicy jednocześnie podawanych doustnych sulfonylomoczników (np. chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu, tolbutamidu) u zdrowych ochotników. Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się częste monitorowanie stężenia glukozy we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki sulfonylomocznika.

Takrolimus.

Flukonazol może zwiększać stężenie podawanego doustnie takrolimusu w surowicy do 5 razy ze względu na hamowanie metabolizmu takrolimusu przez CYP3A4 w jelitach. Nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetycznych po podaniu takrolimusu dożylnie. Zwiększone stężenie takrolimusu było związane z nefrotoksycznością. Dawkę podawanego doustnie takrolimusu należy zmniejszyć w zależności od stężenia takrolimusu.

Teofilina.

W kontrolowanym placebo badaniu interakcji, podawanie flukonazolu w dawce 200 mg przez 14 dni powodowało zmniejszenie średniego klirensu osoczowego teofiliny o 18%. Pacjenci otrzymujący duże dawki teofiliny lub w inny sposób narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności teofiliny powinni być obserwowani pod kątem objawów toksyczności teofiliny podczas otrzymywania flukonazolu, a w przypadku wystąpienia objawów toksyczności należy odpowiednio zmodyfikować leczenie.

Tofacitinib.

Ekspozycja na tofacitinib jest zwiększona, gdy tofacitinib jest podawany jednocześnie z lekami powodującymi zarówno umiarkowane hamowanie CYP3A4, jak i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukonazol). Może być konieczne dostosowanie dawki tofacitinibu.

Alkaloidy vinca.

Chociaż nie badano, flukonazol może zwiększać stężenie alkaloidów vinca (np. winkrystyny i winblastyny) w osoczu i prowadzić do neurotoksyczności, co jest prawdopodobnie spowodowane hamującym działaniem CYP3A4.

Witamina A.

Na podstawie opisu przypadku u jednego pacjenta otrzymującego terapię skojarzoną kwasem all-trans-retinoidowym (kwaśna postać witaminy A) i flukonazolem, wystąpiły działania niepożądane związane z OUN w postaci pseudotumour cerebri, które ustąpiły po przerwaniu leczenia flukonazolem. Takie połączenie może być stosowane, ale należy pamiętać o występowaniu działań niepożądanych związanych z OUN.

Worykonazol.

(inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4). Jednoczesne podawanie worykonazolu i flukonazolu w jakiejkolwiek dawce nie jest zalecane.

Warfaryna.

Pojedyncza dawka warfaryny 15 mg podana normalnym ochotnikom, po 14 dniach stosowania doustnie podawanego flukonazolu 200 mg spowodowała 12% zwiększenie odpowiedzi czasu protrombinowego (pole pod czasem protrombinowym, krzywą czasu). U jednego na 13 uczestników wystąpiło dwukrotne wydłużenie czasu protrombinowego. W doświadczeniach po wprowadzeniu produktu do obrotu, podobnie jak w przypadku innych azolowych leków przeciwgrzybiczych, zgłaszano przypadki krwawienia (siniaki, krwawienie z nosa, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwiomocz i melena) w związku ze zwiększeniem czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujących flukonazol jednocześnie z warfaryną. Zaleca się uważne monitorowanie czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujących flukonazol i leki przeciwzakrzepowe typu kumarynowego.

Zydowudyna.

Flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 85% i 75% z powodu zmniejszenia klirensu doustnej zydowudyny o około 45%. Okres półtrwania zydowudyny był również wydłużony o około 128% po zastosowaniu terapii skojarzonej z flukonazolem. Pacjenci otrzymujący to połączenie powinni być monitorowani pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z zydowudyną. Można rozważyć zmniejszenie dawki zydowudyny.

Niewielkie lub brak istotnych interakcji farmakokinetycznych, które nie wymagają dostosowania dawki.

Zastosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych.

Doustne środki antykoncepcyjne podawano w pojedynczej dawce zarówno przed, jak i po doustnym podawaniu flukonazolu w dawce 50 mg raz na dobę przez dziesięć dni u dziesięciu zdrowych kobiet. Nie stwierdzono istotnej różnicy w AUC etynyloestradiolu lub lewonorgestrelu po podaniu flukonazolu w dawce 50 mg. Średnie zwiększenie AUC etynyloestradiolu wynosiło 6% (zakres: -47 do 108%), a AUC lewonorgestrelu zwiększyło się o 17% (zakres: -33 do 141%).
W drugim badaniu 25 zdrowych kobiet otrzymywało codzienne dawki flukonazolu 200 mg lub placebo przez dwa dziesięciodniowe okresy. Cykle leczenia były oddalone od siebie o jeden miesiąc, przy czym wszystkie uczestniczki otrzymywały flukonazol podczas jednego cyklu i placebo podczas drugiego. Pojedyncze dawki doustnych tabletek antykoncepcyjnych zawierających lewonorgestrel i etynyloestradiol podawano w ostatnim dniu leczenia (dzień 10) obu cykli. Po podaniu flukonazolu w dawce 200 mg, średni procentowy wzrost AUC dla lewonorgestrelu w porównaniu z placebo wynosił 25% (zakres: -12 do 82%), a średni procentowy wzrost dla etynyloestradiolu w porównaniu z placebo wynosił 38% (zakres: -11 do 101%). Oba te wzrosty były statystycznie istotnie różne od placebo.
W trzecim badaniu 21 zdrowych kobiet otrzymywało tygodniowe dawki flukonazolu 300 mg oraz pojedyncze dawki etynyloestradiolu 35 mikrogramów i noretyndronu 0,5 mg. AUC etynyloestradiolu było zwiększone o 24% (zakres: 3 do 59%), a AUC noretyndronu było zwiększone o 13% (zakres: -5 do 36%).
Wielokrotne dawki flukonazolu mogą zwiększać ekspozycję na poziom hormonów u kobiet przyjmujących doustne środki antykoncepcyjne i jest mało prawdopodobne, aby powodowały zmniejszenie skuteczności doustnych środków antykoncepcyjnych.

Dwukierunkowe interakcje. Niewielkie lub nieistotne interakcje farmakokinetyczne, które nie wymagają dostosowania dawki.

Azytromycyna.

W otwartym, randomizowanym, trójstronnym badaniu krzyżowym z udziałem 18 zdrowych osób oceniano wpływ pojedynczej doustnej dawki azytromycyny 1200 mg na farmakokinetykę pojedynczej doustnej dawki flukonazolu 800 mg, jak również wpływ flukonazolu na farmakokinetykę azytromycyny. Szacowany stosunek średniego AUC flukonazolu podawanego jednocześnie z azytromycyną do flukonazolu podawanego samodzielnie wynosił 101%. Szacowany stosunek średniego AUC azytromycyny podawanej w skojarzeniu z flukonazolem do azytromycyny podawanej samodzielnie wynosił 107%. Szacowany stosunek średniego Cmax flukonazolu podawanego w skojarzeniu z azytromycyną do flukonazolu podawanego oddzielnie wynosił 104%. Szacowany stosunek średniego Cmax azytromycyny podawanej w skojarzeniu z flukonazolem do azytromycyny podawanej samodzielnie wynosił 82%. Patrz tabela 2.
.