Hepatic Impairment Clinical Pharmacology Studies

Co to jest zaburzenie czynności wątroby?

Wątroba jest głównym narządem biorącym udział w klirensie leków za pośrednictwem różnych mechanizmów i szlaków (np. szlaki enzymatyczne cytochromu P450, glukuronidacja, wydalanie żółciowe), a zaburzenia/zaburzenia czynności wątroby mogą zmieniać klirens leków. W związku z tym pacjenci z chorobami wątroby mogą wymagać modyfikacji schematu dawkowania danego leku w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Wpływ zaburzeń czynności wątroby na rozmieszczenie, klirens i metabolizm leku jest oceniany za pomocą farmakokinetyki.

Ogólnie, ocena farmakokinetyki u osób z zaburzeniami czynności wątroby jest konieczna, jeśli metabolizm wątrobowy i (lub) wydalanie leku stanowią >20% eliminacji leku macierzystego lub aktywnego metabolitu. Ponadto, badania zaburzeń czynności wątroby są zwykle potrzebne przy składaniu NDA dla leków o wąskim zakresie terapeutycznym lub jeśli drogi metabolizmu i wydalania leku są nieznane.

Istnieją wyjątki, które należy rozważyć przy określaniu właściwej strategii oceny, w jaki sposób powinny być gromadzone dane PK z zaburzeniami czynności wątroby; na przykład, czy lek powinien być oceniany poprzez samodzielne badanie zaburzeń czynności wątroby lub w kontekście badań późnej fazy (tj. przy użyciu podejścia populacyjnego PK/sparse sampling w populacji pacjentów wzbogaconej o różne stopnie choroby wątroby)? Istnieje również szereg leków, dla których samodzielne badanie zaburzeń czynności wątroby nie jest konieczne lub wymagane.

Dowiedz się więcej na blogach:

• How to Avoid a Hepatic Impairment Clinical Study During Drug Development
• Pharmacokinetics in Patients with Hepatic Impairment

Scientific & PK Considerations

Full PK Study Design

Wytyczne FDA dla przemysłu sugerują, że pełne badanie PK można przeprowadzić u pacjentów z trzech kategorii Childa-.Pugh kategorii upośledzonej czynności wątroby: łagodnej (Child-Pugh A), umiarkowanej (Child-Pugh B) i ciężkiej (Child-Pugh C), jak również dopasowanych kontroli (i.e., dopasowane pod względem wieku, masy ciała i płci).

Jednakże zapisywanie ciężkich pacjentów z klasy C wg Child-Pugh może być trudne i czasochłonne. Firma Nuventra posiada strategie kliniczne i regulacyjne umożliwiające skuteczne przeprowadzenie tego typu badań. Ogólnym celem jest ustalenie, czy PK i (lub) PD leku i jego aktywnych metabolitów są zmienione u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Plan badania PK

W planie badania PK o zmniejszonej aktywności, do badania włączani są wyłącznie pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) i porównywani z dobranymi zdrowymi ochotnikami. Do badań o zmniejszonej PK należy włączyć co najmniej po 8 osób z grupy o umiarkowanym upośledzeniu i grupy kontrolnej, ale może być konieczne obliczenie mocy statystycznej w zależności od przewidywanej zmienności farmakokinetyki leku.

Zmniejszone i pełne badania PK mogą być prowadzone jako badania z zastosowaniem pojedynczej dawki lub wielu dawek, w zależności od przewidywanego zachowania farmakokinetycznego leku. W badaniach tych należy również wziąć pod uwagę wielkość dawki, ponieważ upośledzona czynność wątroby może prowadzić do większej ekspozycji i zagrożenia bezpieczeństwa badanej populacji. W związku z tym może być konieczne rozważenie unikalnego schematu pobierania próbek osocza PK dla różnych poziomów upośledzenia czynności wątroby.

Doświadczony farmakokinetyk może szybko i skutecznie określić, czy konieczne jest jakiekolwiek dostosowanie dawki w badaniu upośledzenia czynności wątroby, a także doradzić w sprawie częstości pobierania próbek osocza, aby umożliwić solidną ocenę farmakokinetyki.

Populacyjne analizy PK

Populacyjne analizy PK są przeprowadzane przy skąpym pobieraniu próbek stężeń leku od pacjentów włączonych do badań na późnym etapie. Badania muszą być wzbogacone o pacjentów z różnym stopniem upośledzenia czynności wątroby, aby umożliwić przeprowadzenie populacyjnych analiz PK i modelowanie zależności między punktacją w skali Childa-Pugha a parametrami PK, takimi jak AUC, Cmax, pozorny klirens (CL/F), pozorna objętość dystrybucji (V/F), końcowy okres półtrwania (t1/2) i inne. Sponsor musi zadbać o uwzględnienie poszczególnych elementów skali Childa-Pugha (encefalopatia, wodobrzusze, bilirubina w surowicy, albuminy w surowicy i czas protrombinowy), aby umożliwić przeprowadzenie solidnej populacyjnej analizy PK.

Nuventra ma znaczące doświadczenie w badaniach pacjentów z chorobami wątroby i encefalopatią wątrobową w połączeniu ze znaczącym doświadczeniem farmakokinetycznym umożliwiającym przeprowadzenie udanego badania i populacyjnej analizy PK.

Kiedy przeprowadzać badania wątrobowe w programach rozwojowych

To, czy należy przeprowadzić pełne czy ograniczone badanie zaburzeń czynności wątroby, zależy od wielu czynników, w tym oznaczeń in vitro inhibicji/indukcji CYP P450 oraz potencjału badanego leku do zmiany PK u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jeśli lek ma niski potencjał do zmiany farmakokinetyki w przypadku zaburzeń czynności wątroby lub nigdy nie będzie stosowany u pacjentów z ciężką chorobą wątroby, bardziej odpowiedni może być projekt ograniczonego badania w umiarkowanej chorobie wątroby.

Alternatywnie, jeśli badania późnego etapu będą wzbogacone o różne stopnie zaburzeń czynności wątroby, można przeprowadzić populacyjne analizy PK, co może być bardziej opłacalne w porównaniu z samodzielnymi badaniami PK u osób z zaburzeniami czynności wątroby.

Prawie zawsze istnieje więcej możliwości usprawnienia programu i potencjalnego skrócenia czasu wprowadzenia na rynek. Można potencjalnie uniknąć przeprowadzania badań nad upośledzeniem czynności wątroby, stosując podejście oparte na farmakokinetyce populacyjnej (PK) i modelowaniu.

Skontaktuj się z nami, aby dowiedzieć się, czy w Twoim programie wymagane są pełne czy ograniczone badania nad upośledzeniem czynności wątroby i czy możesz całkowicie uniknąć badań nad upośledzeniem czynności wątroby, korzystając z istniejących danych.

Skontaktuj się z nami

Czytaj więcej w poradniku FDA

.