Haploinsufficiency

Haploinsufficiency może wystąpić na wiele sposobów. Mutacja w genie mogła wymazać wiadomość o produkcji. Jedna z dwóch kopii genu może być brakująca z powodu delecji. Wiadomość lub białko produkowane przez komórkę może być niestabilne lub zdegradowane przez komórkę.

Haploinsufficient gen jest opisany jako potrzeba obu alleli, aby być funkcjonalne w celu wyrażenia typu dzikiego. Nie można opisać mutacji jako haploinsufficient; zamiast tego, można opisać gen jako haploinsufficient, jeśli mutacja w tym genie powoduje utratę funkcji i jeśli fenotyp utraty funkcji jest dziedziczony w sposób recesywny w stosunku do allelu typu dzikiego.

Zmiana w dawkowaniu genu, która jest spowodowana utratą funkcjonalnego allelu, jest również nazywana niewydolnością alleliczną. Przykładem tego jest zespół Williamsa, zaburzenie neurorozwojowe spowodowane haploinsufficiency genów na 7q11.23. Haploinsufficiency jest spowodowana zmianą liczby kopii (CNV) 28 genów, co prowadzi do delecji ~1,6 Mb. Te wrażliwe na dawkę geny są istotne dla ludzkiego języka i konstruktywnego poznania.

Innym przykładem jest haploinsufficiency odwrotnej transkryptazy telomerazy, która prowadzi do antycypacji w autosomalnej dominującej dyskeratozie congenita. Jest to rzadkie dziedziczone zaburzenie charakteryzujące się nieprawidłowymi manifestacjami skórnymi, które skutkuje niewydolnością szpiku kostnego, zwłóknieniem płuc i zwiększoną predyspozycją do nowotworów. Mutacja null w motywie D domeny odwrotnej transkryptazy białka telomerazy, hTERT, prowadzi do tego fenotypu. Tak więc dawkowanie telomerazy jest ważne dla utrzymania proliferacji tkanek.

Odmiana haploinsufficiency istnieje dla mutacji w genie PRPF31, znanej przyczyny autosomalnej dominującej retinitis pigmentosa. Istnieją dwa allele typu dzikiego tego genu – allel o wysokiej ekspresji i allel o niskiej ekspresji. Gdy zmutowany gen jest dziedziczony z allelem o wysokiej ekspresji, nie występuje fenotyp choroby. Jednakże, jeśli zmutowany allel i allel o niskiej ekspresji są dziedziczone, poziom białka resztkowego spada poniżej poziomu wymaganego dla normalnej funkcji, a fenotyp choroby jest obecny.

zmienność liczby kopii (CNV) odnosi się do różnic w liczbie kopii danego regionu genomu. Prowadzi to do zbyt wielu lub zbyt mało genów wrażliwych na dawkę. Rearanżacje genomowe, czyli delecje lub duplikacje, powstają w wyniku mechanizmu nieallelicznej rekombinacji homologicznej (NAHR). W przypadku zespołu Williamsa mikrodelecja obejmuje gen ELN. Hemiizygotyczność elastyny jest odpowiedzialna za nadkomorowe zwężenie aorty, czyli niedrożność w odpływie krwi z lewej komory serca.