Gentamycyna: schematy dawkowania i monitorowanie

Gentamycyna jest antybiotykiem aminoglikozydowym powszechnie stosowanym w leczeniu zakażeń i profilaktyce chirurgicznej. Nie wchłania się z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym, dlatego jest głównie podawana we wstrzyknięciach domięśniowych lub dożylnych. Gentamycyna może powodować poważne działania niepożądane związane z dawką, w tym nefrotoksyczność i nieodwracalną utratę słuchu, dlatego ważne jest, aby upewnić się, że pacjenci otrzymują odpowiednią dawkę i są regularnie monitorowani.

Wskazania

Aminoglikozydy mają działanie bakteriobójcze w stosunku do niektórych bakterii Gram-dodatnich oraz większości tlenowych i beztlenowych bakterii Gram-ujemnych. Ich działanie polega na hamowaniu syntezy białek. Po wejściu do komórki bakteryjnej, wiążą się z podjednostką 30S rybosomu, powodując błędne odczytanie mRNA, co skutkuje przerwaniem normalnej syntezy białka bakteryjnego
. Ponieważ wchłanianie aminoglikozydów do bakterii jest zależne od tlenu, nie są one zatem aktywne wobec beztlenowców.

Gentamycyna jest powszechnie stosowana w leczeniu zakażeń dróg moczowych, posocznicy, zakażeń wewnątrzbrzusznych, zapalenia wsierdzia, zapalenia miednicy oraz powikłanych zakażeń skóry, kości i tkanek miękkich. Jest on często stosowany w poważniejszych zakażeniach bakteriami Gram-ujemnymi lub w połączeniu z antybiotykiem beta-laktamowym o szerokim spektrum działania w celu zapewnienia ochrony przed bakteriami Gram-dodatnimi.

Bakterie Gram-ujemne mogą być trudne do leczenia ze względu na złożony charakter ich ściany komórkowej. Antybiotyki beta-laktamowe aktywne wobec ściany komórkowej (np. piperacylina/tazobaktam) mogą być przyjmowane jednocześnie, aby ułatwić wnikanie aminoglikozydów do komórki, zwiększając skuteczność i odporność,

.

Amino
glikozydy mogą powodować uszkodzenie nerwu słuchowego lub przedsionkowego u niemowląt, jeśli są stosowane w drugim lub trzecim trymestrze ciąży i w miarę możliwości należy ich unikać. Jeśli leczenie jest konieczne, preferowanym aminoglikozydem jest gentamycyna, ponieważ, chociaż przekracza ona łożysko, nie stwierdzono toksyczności rozwojowej
. Może być również stosowana u pacjentek karmiących piersią
.

Gentamycyna jest przeciwwskazana u pacjentów z myasthenia gravis, u których przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe może być zaburzone. Należy również unikać jej stosowania u pacjentów przyjmujących leki, które mogą powodować nefrotoksyczność (np. cyklosporyna, amfoterycyna B) i ototoksyczność (np. furosemid).

Dawkowanie

Gentamycyna jest zwykle podawana w powolnym wstrzyknięciu bolusowym w ciągu dwóch do trzech minut lub w infuzji dożylnej w ciągu 30 minut.

Dostępne są różne schematy dawkowania, z których wszystkie wykorzystują skorygowaną wersję masy ciała pacjenta podczas obliczania dawek. Idealna masa ciała (IBW) powinna być stosowana u wszystkich pacjentów bez otyłości, chyba że rzeczywista masa ciała jest mniejsza; u tych pacjentów należy stosować rzeczywistą masę ciała.

Aminoglikozydy nie są dystrybuowane do tkanki tłuszczowej, ponieważ są wysoce hydrofilne. Dlatego do obliczeń dawkowania u pacjentów otyłych należy stosować skorygowaną masę ciała (CBW), a nie IBW (patrz „Obliczenia masy ciała dla gentamycyny”).

Gentamycyna i inne aminoglikozydy są usuwane przez nerki, dlatego ważne jest, aby przed rozpoczęciem leczenia ocenić czynność nerek. Ważne jest, aby zapewnić dokładną wartość czynności nerek w celu zmniejszenia ryzyka toksyczności. U pacjentów z nadwagą podczas obliczania czynności nerek należy stosować IBW.

Działanie bakteriobójcze gentamycyny jest zależne od stężenia, a leczenie powinno dążyć do osiągnięcia stężenia szczytowego od ośmiu do dziesięciu razy większego od średniego stężenia hamującego (MIC).
Aminoglikozydy mają również znaczące działanie poantybiotykowe i powodują zahamowanie wzrostu bakterii już po krótkim czasie ekspozycji. Oznacza to, że okresy niskich stężeń leku są stosowane w celu zminimalizowania toksyczności leku bez zmniejszania skuteczności.

Schematy o wydłużonym odstępie czasu (np. dawkowanie raz na dobę) mogą być również stosowane w porównaniu z bardziej tradycyjnym dawkowaniem wielokrotnym w ciągu dnia w leczeniu większości zakażeń, co zmniejsza potencjał toksyczności. W dużej mierze zastąpiło to schematy wielokrotnego dawkowania dobowego i obejmuje dawkowanie 5mg/kg, z wykorzystaniem nomogramu Hartforda oraz podejścia zindywidualizowanego.
Schematy o wydłużonym odstępie czasu mogą nie być odpowiednie u pacjentek w ciąży lub z zapaleniem wsierdzia, ponieważ brak jest dowodów na stosowanie tego schematu dawkowania u tych pacjentów. Należy również unikać stosowania schematów o wydłużonym odstępie czasowym u pacjentów z oparzeniami powyżej 20% całkowitej powierzchni ciała lub u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 20 ml/min.

Inne aminoglikozydy (np. amikacyna, streptomycyna i tobramycyna) można dawkować za pomocą podobnych metod, ale stosuje się inne proporcje dawki do masy ciała.

Schematy wielokrotnych dawek dobowych
zawierają całkowitą dawkę dobową gentamycyny wynoszącą 3-5 mg/kg, podzieloną na trzy dawki. Dawki te powinny być podawane domięśniowo lub w powolnym wstrzyknięciu dożylnym w ciągu co najmniej trzech minut; nie należy stosować wlewów dożylnych, ponieważ może to pogorszyć dokładność oznaczenia stężenia szczytowego. Najczęściej stosowaną dawką jest 80 mg trzy razy na dobę. Poziom gentamycyny przed podaniem (trough) powinien być sprawdzony po 24 godzinach leczenia (docelowo <2mg/L), a poziom szczytowy mierzony godzinę po podaniu dawki (docelowo 5-10mg/L). Niektóre zakażenia, takie jak
Pseudomonas spp. mogą wymagać zwiększenia dawki w celu osiągnięcia wyższego stężenia szczytowego.

Dawkowanie 5 mg/kg
polega na podaniu pacjentowi dożylnej dawki początkowej gentamycyny wynoszącej 5 mg/kg, chyba że klirens kreatyniny wynosi <20 ml/min, kiedy należy zastosować mniejszą dawkę (np. 2-3 mg/kg). U wszystkich pacjentów należy sprawdzić wyjściowy klirens kreatyniny (patrz „Wymagania dotyczące monitorowania”). Stosowanie mniejszych dawek gentamycyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w celu zmniejszenia toksyczności nie ma wpływu na skuteczność leczenia
.

Częstotliwość dawkowania i czas podania kolejnej dawki zależy od czynności nerek pacjenta. Jeśli klirens kreatyniny u pacjenta wynosi >60 ml/min, dawki należy podawać co 24 godziny. U osób z klirensem kreatyniny 40-59 ml/min czas ten wydłuża się do 36 godzin, a u osób z klirensem 20-39 ml/min – do 48 godzin. Pacjenci z klirensem kreatyniny <20ml/min powinni mieć oznaczane stężenie gentamycyny co 48 godzin, a następną dawkę powinni otrzymać, gdy stężenie spadnie do <1mg/l.

Stężenie gentamycyny przed podaniem (trough) należy oznaczać na 4 godziny przed podaniem następnej dawki. Przed podaniem następnej dawki, w celu zminimalizowania toksyczności, wymagane jest stężenie przeddawkowe <1mg/L. Jeśli poziom trough jest wyższy niż 1mg/L, należy pominąć dawkę do czasu, aż poziom spadnie poniżej 1mg/L. Pomiar poziomów szczytowych nie jest zazwyczaj konieczny podczas dawkowania 5
mg/kg.

Schematy Hartford
nomogramu oparte są na wynikach amerykańskiego badania, w którym pacjenci otrzymywali 7mg/kg gentamycyny, a kolejną dawkę otrzymywali na podstawie szacowanego klirensu kreatyniny. Według doniesień tylko u 27 pacjentów (1,2%) wystąpiła nefrotoksyczność, a u trzech pacjentów ototoksyczność
. Nie należy go stosować u pacjentów z klirensem kreatyniny <20ml/min.

Pierwszą dawkę gentamycyny należy podać w dawce 7mg/kg, a stężenie gentamycyny należy oznaczyć po 6-14 godzinach od podania pierwszej dawki. Poziom ten należy porównać z nomogramem Hartforda (patrz „Nomogram gentamycyny Hartforda”) w celu określenia odpowiedniego odstępu pomiędzy dawkami, jaki należy zastosować. Na przykład, jeśli po dziewięciu godzinach stężenie gentamycyny w surowicy pacjenta wynosiło 4 mg/l, pacjent powinien otrzymywać dawkę co 24 godziny; jeśli stężenie w surowicy wynosiło 8 mg/l, dawkę należy podawać co 36 godzin.

Jeśli stężenie gentamycyny spada powyżej linii 48 godzin, nomogram Hartford może nie być odpowiednim schematem dawkowania do zastosowania i należy rozważyć indywidualne dawkowanie farmakokinetyczne. Jeśli podawanie gentamycyny ma być kontynuowane niezależnie od tego, kolejnej dawki nie należy podawać, dopóki stężenie gentamycyny we krwi nie wyniesie <
2mg/L.

Jeśli czynność nerek pozostaje stała, stężenie gentamycyny należy monitorować dwa razy w tygodniu i odpowiednio dostosować dawki.

Schematy synergistyczne (np, z antybiotykami beta laktamowymi w zapaleniu wsierdzia), obejmują podawanie gentamycyny dożylnie w dawce 1 mg/kg mc. co 8 godzin. Przed podaniem dawki (trough) stężenie gentamycyny należy sprawdzić po 24 godzinach, a następnie dwa razy w tygodniu (docelowo <1mg/L). Można również zmierzyć szczytowe stężenie gentamycyny, mierzone godzinę po podaniu (docelowo 3-5 mg/l).

Można również zastosować indywidualne dawkowanie oparte na farmakokinetyce pacjenta. Oznacza to, że leczenie jest dostosowane do pacjenta, zapewniając dokładne dawkowanie, lepszą skuteczność i zmniejszony potencjał toksyczności. Jest to również przydatne w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jednak takie podejście jest złożone, wymaga dużego wkładu ze strony zespołu farmaceutów klinicznych jako części 24-godzinnej usługi i wymaga dokładnego rejestrowania czasu podawania dawek i regularnego pobierania poziomów, aby zapewnić prawidłową interpretację danych.

Działania niepożądane i monitorowanie

Wszyscy pacjenci s
powinni mieć wykonane badanie czynności nerek przed rozpoczęciem stosowania gentamycyny, a czynność nerek powinna być regularnie oceniana (patrz „Wymagania dotyczące monitorowania”). Wcześniaki i noworodki wymagają dokładnego monitorowania w przypadku przepisania gentamycyny ze względu na niedojrzałość nerek. Jeśli podczas leczenia czynność nerek ulegnie zmniejszeniu, należy odpowiednio dostosować dawkę aminoglikozydu.

Należy ściśle monitorować bilans płynów, a przed rozpoczęciem leczenia należy wyrównać stan odwodnienia. Należy często mierzyć stężenie leku w surowicy krwi, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i u osób w podeszłym wieku. Nie należy ich pobierać z linii służącej do podawania leku.

Główne działania niepożądane gentamycyny są związane z dawką. Szkodliwe działania niepożądane to ototoksyczność, która jest nieodwracalna, i nefrotoksyczność. Pacjentów należy pouczyć, aby niezwłocznie zgłaszali działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, nudności i utrata słuchu.

Działania niepożądane i toksyczność są ściśle związane z przedłużonym czasem trwania leczenia. Jeśli to możliwe, leczenie aminoglikozydami powinno być ograniczone i nie przekraczać siedmiu dni. Wytyczne Public Health England „Start smart then focus” zalecają przegląd antybiotyków po 48-72 godzinach od rozpoczęcia leczenia, a następnie, jeśli leczenie ma być kontynuowane, należy udokumentować kolejny przegląd lub datę przerwania leczenia
. The Brit
ish National Formulary zaleca, aby czas trwania leczenia nie przekraczał siedmiu dni.