Gazyva

SIDE EFFECTS

Następujące klinicznie istotne działania niepożądane zostały opisane w innym miejscu w oznakowaniu:

• Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B
• Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia
• Reakcje związane z infuzją (ang.reakcje związane z infuzją
• reakcje nadwrażliwości, w tym choroba posurowicza
• zespół lizy guza
• zakażenia
• neutropenia
• trombocytopenia

Doświadczenie z badań klinicznych

Ponieważ badania kliniczne są prowadzone w bardzo zróżnicowanych warunkach, częstość działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych danego leku nie może być bezpośrednio porównywana z częstością w badaniach klinicznych innego leku i może nie odzwierciedlać częstości obserwowanych w praktyce.

Przewlekła białaczka limfocytowa

Poniższe dane oparte są na populacji bezpieczeństwa 773 wcześniej nieleczonych pacjentów z CLL w badaniu CLL11. Pacjenci byli leczeni samym chlorambucylem, produktem GAZYVA w skojarzeniu z chlorambucylem lub produktem rytuksymab w skojarzeniu z chlorambucylem. W analizie etapu 1 porównano preparat GAZYVA w skojarzeniu z chlorambucylem z samym chlorambucylem, a w analizie etapu 2 porównano preparat GAZYVA w skojarzeniu z chlorambucylem z produktem rytuksymabu w skojarzeniu z chlorambucylem. Częstość występowania działań niepożądanych i nieprawidłowości laboratoryjnych w fazie 2 jest przedstawiona poniżej i jest zgodna z częstością występowania w fazie 1. Oprócz działań niepożądanych obserwowanych w etapie 2, w etapie 1 u pacjentów leczonych obinutuzumabem obserwowano częstsze występowanie bólu pleców (5% vs. 2%), niedokrwistości (12% vs. 10%) i kaszlu (10% vs. 7%). Częstość występowania bólu pleców w stopniu 3 do 4 (< 1% vs. 0%), kaszlu (0% vs. < 1%) i niedokrwistości (5% vs. 4%) była podobna w obu ramionach leczenia. Jeśli chodzi o nieprawidłowości laboratoryjne, w etapie 1 hiperkaliemia (33% vs. 18%), kreatynina zwiększona (30% vs. 20%) i fosfataza alkaliczna zwiększona (18% vs. 11%) były obserwowane z większą częstością u pacjentów leczonych obinutuzumabem, z podobną częstością występowania nieprawidłowości stopnia 3 do 4 pomiędzy dwoma ramionami.

Pacjenci otrzymywali trzy dawki 1000 mg produktu GAZYVA w pierwszym cyklu oraz pojedynczą dawkę 1000 mg raz na 28 dni przez 5 dodatkowych cykli w skojarzeniu z chlorambucilem (łącznie 6 cykli po 28 dni). U ostatnich 140 pacjentów, którzy zostali włączeni do badania, pierwsza dawka produktu GAZYVA została podzielona między dzień 1 (100 mg) i dzień 2 (900 mg). W sumie 81% pacjentów otrzymało wszystkie 6 cykli (po 28 dni każdy) terapii opartej na GAZYVA.

Działaniami niepożądanymi występującymi u ≥ 10% pacjentów w ramieniu zawierającym GAZYVA były reakcje związane z infuzją, neutropenia, małopłytkowość i biegunka. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3 do 4 (częstość występowania ≥ 10%) w ramieniu zawierającym produkt GAZYVA były neutropenia, reakcje związane z infuzją i małopłytkowość.

Tabela 4 :Działania niepożądane (częstość występowania ≥ 5% i ≥ 2% większa w ramieniu GAZYVA) u pacjentów z CLL (etap 2)

.

.

Układ ciała Reakcje niepożądane	GAZYVA + chlorambucil n = 336		Produkt Rytuksymab + Chlorambucil n = 321
	Wszystkie stopnie %	Stopnie 3 do 4 %	Wszystkie stopnie %	Stopnie 3 do 4 %
Urazy, Zatrucia i powikłania proceduralne
Reakcje związane z infuzjąReakcja związana z infuzją	66	20	38	4
Zaburzenia układu krwionośnego i limfatycznego
20	38	4
Zaburzenia układu krwionośnego i limfatycznego
Neutropenia	38	33	32	28
Thrombocytopenia	14	14	10	7	3
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Biegunka	10
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Pyreksja	9	< 1	7	7	< 1
Infekcje i zakażenia
Zapalenie jamy ustnej	6	< 1	3	0
Zakażenie dróg moczowych	5	1	2	< 1
a Działania niepożądane zgłoszone w punkcie „Zaburzenia krwi i układu chłonnego” odzwierciedlają działania zgłoszone przez badacza jako istotne klinicznie.

Tabela 5 : Post-Baseline Laboratory Abnormalities (Incidence ≥ 10% and ≥ 2% Greater in the GAZYVA Arm) in Patients with CLL (Stage 2)

.

.

Laboratory Abnormalities	GAZYVA + Chlorambucil n = 336		Produkt Rytuksymab + Chlorambucil n = 321
	Wszystkie stopnie %	Stopnie od 3 do 4 %	Wszystkie stopnie %	Stopnie od 3 do 4 %
Hematologia
Leukopenia	84	35	62	16
Limfopenia	80	39	50	16
Neutropenia	76	46	69	41
Thrombocytopenia	48	13	3	32	< 1
ALT zwiększone	28	2	21	1
AST zwiększone	27	2	21	< 1
Hyponatremia	26	7	18	2
Hipoalbuminemia	23	< 1	16	< 1
Hypokaliemia	14	1	10	< 1

Non-…Hodgkin Lymphoma

GADOLIN

W badaniu GADOLIN oceniano bezpieczeństwo u 407 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie NHL, w tym FL (81%), chłoniakiem z małych limfocytów i chłoniakiem strefy brzeżnej (choroba, dla której produkt GAZYVA nie jest wskazany), u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie produktem rytuksymabu lub schematem zawierającym produkt rytuksymabu lub w ciągu 6 miesięcy nastąpiła progresja choroby. W populacji pacjentów z FL, profil działań niepożądanych był zgodny z ogólną populacją NHL. Pacjenci otrzymywali albo produkt GAZYVA w skojarzeniu z bendamustyną (204 pacjentów), a następnie monoterapię produktem GAZYVA u pacjentów, u których nie doszło do progresji choroby, albo samą bendamustynę (203 pacjentów).

Pacjenci randomizowani do ramienia GAZYVA + bendamustyna otrzymywali trzy cotygodniowe dawki 1000 mg produktu GAZYVA w pierwszym cyklu oraz pojedynczą dawkę 1000 mg raz na 28 dni przez 5 dodatkowych cykli, w połączeniu z bendamustyną 90 mg/m² dożylnie w dniach 1 i 2 we wszystkich 6 cyklach. Pacjenci, u których nie nastąpiła progresja choroby po zastosowaniu skojarzenia, otrzymywali monoterapię produktem GAZYVA w pojedynczej dawce 1000 mg co dwa miesiące do czasu progresji lub przez maksymalnie dwa lata. W ramieniu kontrolnym otrzymywali bendamustynę w dawce 120 mg/m² w dniach 1 i 2 każdego cyklu przez 6 cykli, przy długości cyklu wynoszącej 28 dni. W ramieniu GAZYVA 78% pacjentów otrzymało 6 cykli bendamustyny, a 82% otrzymało pełne 6 cykli GAZYVA; 72 (46%) ze 158 pacjentów, którzy rozpoczęli monoterapię GAZYVA, otrzymało wszystkie zaplanowane dawki. W ramieniu kontrolnym 72% pacjentów otrzymało 6 cykli bendamustyny.

Poważne działania niepożądane wystąpiły u 45% pacjentów w ramieniu GAZYVA i u 37% pacjentów w ramieniu wyłącznie bendamustyny. Śmiertelne działania niepożądane w ciągu 90 dni leczenia wystąpiły odpowiednio u 3,4% i 2,5%. W trakcie leczenia i obserwacji łącznie, śmiertelne działania niepożądane wystąpiły u 10% biorców produktu GAZYVA i u 7,4% biorców samej bendamustyny, przy czym głównymi przyczynami były zakażenia i drugie pierwotne nowotwory złośliwe.

Modyfikacja dawki z powodu działań niepożądanych wystąpiła u 50% w ramieniu GAZYVA i 42% w ramieniu kontrolnym, a odstawienie jakiegokolwiek leku badanego z powodu działań niepożądanych wystąpiło odpowiednio u 20% i 17%.

W tabeli 6 przedstawiono wybrane działania niepożądane w badaniu GADOLIN. Najczęstsze działania niepożądane (częstość występowania ≥ 20%) u biorców preparatu GAZYVA obejmowały reakcje związane z infuzją, zmęczenie, neutropenię, kaszel, zakażenia górnych dróg oddechowych i bóle mięśniowo-szkieletowe.

Tabela 6 : Adverse Reactions (Incidence ≥ 10% and ≥ 2% Greater in the GAZYVA Arm) in Patients with Relapsed or Refractory NHL (GADOLIN)

.

.

Body System Adverse Reactionsa,b	GAZYVA + Bendamustyna, a następnie monoterapia GAZYVA n = 204		Bendamustyna n = 203
	Wszystkie stopnie %	Grades 3 to 5 %	All Grades %	Grades 3 to 5 %
Procedural Complications
Infusion-Related Reactionc	67	11	63	5
Zaburzenia ogólne
Zmęczenie	40	3	36	3
Pyreksja	19	1	15	1
Zaburzenia układu krwionośnego i limfatycznego Zaburzenia układu
Neutropenia	37	35 d	29	27
Infekcje i zarażenia
Zakażenie górnych dróg oddechowych	36	3	23	1
Zakażenie górnych dróg oddechowych, Unspecified	14	1	8	0
Urinary Tract Infection	13	3	7	0
Respiratory, piersiowego i śródpiersia
Kaszel	31	<1	21	0
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej					5	0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Rysień	17	<1	14	<1
Świąd	11	0	6	0
a Obejmuje działania niepożądane zgłaszane w trakcie leczenia w ramach badania i obserwacji.up. b Obejmuje terminy zgrupowane. c Z wyjątkiem przypadków, w których zaznaczono, pojedyncze zdarzenia spełniające definicję „reakcji związanej z infuzją” są wyłączone z powyższej Tabeli 6, ponieważ są one objęte terminem zgrupowanym „Infusion-Related Reaction”. d Obejmuje 1 zdarzenie śmiertelne.

Reakcje związane z infuzją są zdefiniowane jako wszelkie powiązane działania niepożądane, które wystąpiły podczas infuzji lub w ciągu 24 godzin od infuzji.

Zmęczenie obejmuje zmęczenie, senność, astenię.

Pyreksja obejmuje pyreksję, hipertermię, podwyższoną temperaturę ciała.

Kaszel obejmuje kaszel, kaszel produktywny, zespół kaszlu w górnych drogach oddechowych.

Neutropenia obejmuje neutropenię, agranulocytozę, granulocytopenię, zmniejszenie liczby neutrofilów.

Zakażenie górnych dróg oddechowych obejmuje przekrwienie górnych dróg oddechowych, zapalenie górnych dróg oddechowych, zakażenie grzybicze górnych dróg oddechowych, zakażenie rinowirusowe i wszystkie terminy zawierające: zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie krtani, zapalenie nosogardła, zapalenie gardła, zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie migdałków i zapalenie zatok z wyjątkiem zapalenia zatok.

Zakażenie dróg oddechowych nieokreślone obejmuje zakażenie dróg oddechowych, zakażenie dróg oddechowych wirusowe, grypę, chorobę grypopodobną, zapalenie zatok, zakażenie wirusem syncytialnym układu oddechowego.

Zakażenie dróg moczowych obejmuje wszystkie terminy zawierające: zakażenie dróg moczowych, zapalenie pęcherza moczowego, odmiedniczkowe zapalenie nerek.

Ból mięśniowo-szkieletowy obejmuje niesercowy ból w klatce piersiowej, ból kości, ból kręgosłupa, mialgię, ból pleców, ból szyi, dyskomfort mięśniowo-szkieletowy, ból w kończynach i wszystkie terminy zawierające „ból mięśniowo-szkieletowy”.

Rash obejmuje erupcję polekową, reakcję skórną, wszystkie terminy zawierające „wysypkę”, pokrzywkę i wybrane terminy zawierające „zapalenie skóry”.

Pruritus obejmuje świąd, świąd uogólniony.

Inne klinicznie istotne działania niepożądane (częstość występowania < 10% i ≥ 2% większa w ramieniu GAZYVA) obejmowały:

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: neutropenia gorączkowa (6%)

• Zakażenia: sepsa (7%)

Podczas monoterapii produktem GAZYVA (158 pacjentów), działania niepożądane u ≥ 10% pacjentów obejmowały zakażenia górnych i dolnych dróg oddechowych, kaszel, neutropenię, bóle mięśniowo-szkieletowe, zmęczenie, biegunkę, wysypkę i zakażenie dróg moczowych.

W tabeli 7 przedstawiono wybrane nowe lub pogarszające się nieprawidłowości laboratoryjne w badaniu GADOLIN.

Tabela 7 : Nowe lub pogarszające się wyniki badań laboratoryjnych (częstość występowania ≥ 10% i ≥ 2% większa w grupie GAZYVA Arma) u pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie NHL (GADOLIN)

.

.

Nieprawidłowości laboratoryjne	GAZYVA + Bendamustyna, a następnie monoterapia GAZYVA n = 204		Bendamustyna n = 203
	Wszystkie stopnie. %	Grady 3 do 4 %	All Grades %	Grady 3 do 4 %
Hematologia
Lymphopenia	97	92	96	84
Leukopenia	84	47	87	34
Neutropenia	76	76
Hypokalcemia	39	3	24	1
ALT/SGPT podwyższone	36	2	31	3	3
Zwiększona fosfataza alkaliczna	27	0	23	0
Hyperbilirubinemia	21	2	17	2
Hyperkaliemia	20	3	18	0
a Dwuprocentowa różnica w jakimkolwiek stopniu lub stopniu 3 do 4 w badaniach laboratoryjnych.stopnia lub stopnia 3 do 4 nieprawidłowości laboratoryjnych.

W fazie monoterapii GAZYVA, nowe lub pogarszające się nieprawidłowości stopnia 3 lub 4 obejmowały neutropenię u 25% pacjentów (stopień 4, 10%) i limfopenię u 23% (stopień 4, 5%).

GALLIUM

W randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu (GALLIUM) oceniano bezpieczeństwo stosowania produktu GAZYVA w porównaniu z produktem zawierającym rytuksymab u 1385 pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem pęcherzykowym (86%) lub chłoniakiem strefy brzeżnej (14%). Pacjenci otrzymywali chemioterapię (bendamustynę, CHOP lub CVP) w skojarzeniu z produktem GAZYVA (691 pacjentów) lub rytuksymabem (694 pacjentów), a następnie u pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, co dwa miesiące monoterapię produktem GAZYVA lub rytuksymabem do czasu progresji choroby lub maksymalnie przez dwa lata. Z badania wykluczono pacjentów mających bezwzględną liczbę neutrofilów (ANC) < 1500 / μL, płytki krwi < 75 000 / μL, CLcr < 40 mL/min i, o ile nie można tego przypisać chłoniakowi, transaminazy wątrobowe > 2,5 x górna granica normy.

Mediana wieku wynosiła 60 lat (zakres: 23-88), 47% było mężczyznami, 82% było białych, a 97% miało stan sprawności ECOG 0 lub 1. Chemioterapię stanowiła bendamustyna u 59%, CHOP u 31% i CVP u 10% chorych. Po zakończeniu leczenia skojarzonego 624 pacjentów (90%) w ramieniu produktu GAZYVA i 612 pacjentów (88%) w ramieniu produktu rytuksymab otrzymywało monoterapię.

Poważne działania niepożądane wystąpiły u 50% pacjentów w ramieniu produktu GAZYVA i u 43% pacjentów w ramieniu produktu rytuksymab. Śmiertelne działania niepożądane zgłaszano podczas leczenia u 3% w ramieniu produktu GAZYVA i u 2% w ramieniu produktu rytuksymab, najczęściej z powodu zakażeń w ramieniu produktu GAZYVA. Podczas leczenia i obserwacji łącznie, śmiertelne działania niepożądane odnotowano u 5% pacjentów w ramieniu produktu GAZYVA i 4% w ramieniu produktu rytuksymab, przy czym głównymi przyczynami były zakażenia i drugie nowotwory złośliwe. W ramieniu produktu GAZYVA śmiertelne zakażenia wystąpiły u 2% pacjentów w porównaniu z < 1% w ramieniu produktu rytuksymab.

Podczas leczenia skojarzonego 93% pacjentów otrzymało wszystkie cykle leczenia w ramieniu produktu GAZYVA, a 92% otrzymało wszystkie cykle leczenia w ramieniu produktu rytuksymab. Spośród odpowiadających pacjentów, którzy rozpoczęli monoterapię produktem GAZYVA lub rytuksymabem, odpowiednio 76% i 73% ukończyło pełny kurs leczenia. Modyfikacja dawki z powodu działań niepożądanych wystąpiła u 74% w ramieniu GAZYVA i 63% w ramieniu produktu rytuksymabu w trakcie całego leczenia w ramach badania, a przerwanie stosowania jakiegokolwiek leku w ramach badania z powodu działań niepożądanych wystąpiło odpowiednio u 18% i 15%.

Przez cały okres leczenia i obserwacji, najczęstsze działania niepożądane (częstość występowania ≥ 20%) obserwowane o co najmniej 2% częściej w ramieniu produktu GAZYVA obejmowały reakcje związane z infuzją, neutropenię, zakażenia górnych dróg oddechowych, zaparcia i biegunkę (Tabela 8). Neutropenia, reakcje związane z infuzją, neutropenia gorączkowa i trombocytopenia były najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3 do 5 (częstość występowania ≥ 5%) obserwowanymi częściej w ramieniu GAZYVA.

Tabela 8 : Adverse Reactions (Incidence ≥ 10% and ≥ 2% Greater in the GAZYVA Arm) in Patients with Previously Untreated NHL (GALLIUM)

.

.

.

.

.

Body System Adverse Reactionsa,b	GAZYVA + chemioterapia, a następnie monoterapia GAZYVA n = 691			Produkt rytuksymabu + chemioterapia, a następnie produkt rytuksymabu monoterapia n = 694
	Wszystkie stopnie %	Stopnie od 3 do 5 %		Wszystkie stopnie %	Stopnie od 3 do 5 %
Urazy, Zatrucia i powikłania proceduralne
Reakcje związane z infuzjąRelated Reaction c	72	12		60	8
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Neutropenia d	53	49		47	41
Thrombocytopenia d	14	7		8	3
Zakażenia i zakażenia
zakażenie górnych dróg oddechowych	50	3		43	1
zakażenie wirusem opryszczki	18	3		14	1
Zapalenie płuc	14	7		12	6
Oddechowy, Układ oddechowy, klatka piersiowa i śródpiersie
Kaszel	35	< 1		28	< 1
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe Zaburzenia
Zaparcia	32	< 1		29	< 1
Biegunka	30	3		26	2
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy	18	< 1		15	< 1
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból stawów	16	0		14	< 1
Zaburzenia psychiczne
Bezsenność	15	< 1		12	< 1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	14	< 1	12		< 1
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Świąd	11	< 1	9		0
a Obejmuje działania niepożądane zgłaszane w trakcie leczenia w ramach badania i w okresie obserwacji.up. b Obejmuje terminy zgrupowane. c Z wyjątkiem przypadków, w których zaznaczono, pojedyncze zdarzenia spełniające definicję „reakcji związanej z infuzją” są wyłączone z Tabeli 8 powyżej, ponieważ są już uwzględnione w terminie zgrupowanym „Reakcja związana z infuzją”. Najczęstsze pojedyncze określenia w ramach zgrupowanego terminu „reakcja związana z infuzją” w kolejności malejącej częstości występowania to nudności, dreszcze, gorączka i wymioty. d Obejmuje działania niepożądane zgłaszane jako reakcje związane z infuzją.

Reakcje związane z infuzją są zdefiniowane jako wszelkie powiązane działania niepożądane, które wystąpiły podczas lub w ciągu 24 godzin od infuzji.

Neutropenia obejmuje neutropenię, agranulocytozę, granulocytopenię i zmniejszenie liczby neutrofilów.

Beutropenia obejmuje neutropenię gorączkową, zakażenie neutropeniczne, posocznicę neutropeniczną i gorączkową aplazję szpiku kostnego.

Trombocytopenia obejmuje trombocytopenię i zmniejszenie liczby płytek krwi.

Zakażenie górnych dróg oddechowych obejmuje przekrwienie górnych dróg oddechowych, zapalenie górnych dróg oddechowych, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie rinowirusem i wszystkie terminy zawierające: zapalenie krtani, zapalenie nosogardła, zapalenie gardła, zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie migdałków i zapalenie zatok z wyjątkiem zapalenia zatok.

Zakażenie herpeswirusem obejmuje wszystkie terminy zawierające „opryszczka” lub „varicella.”

Zapalenie płuc obejmuje wszystkie terminy zawierające „zapalenie płuc”, bakteryjne, zapalenie płuc wywołane przez haemophilus, zapalenie płuc wywołane przez pneumokoki, zapalenie płuc wywołane przez grzyby, zakażenie pneumocystis jirovecii, zakażenie płuc i naciek płucny.

Diarrhea includes diarrhea, defecation urgency, frequent bowel movement, and all terms containing „gastroenteritis”.

Headache includes all terms containing „headache” and migraine.

Bezsenność obejmuje wszystkie terminy zawierające „bezsenność” i zaburzenia snu.

Świąd obejmuje świąd i świąd uogólniony.

W okresie monoterapii, częstymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania ≥ 10%) obserwowanymi o co najmniej 2% częściej w przypadku produktu GAZYVA były: zakażenie górnych dróg oddechowych (40%), kaszel (23%), bóle mięśniowo-szkieletowe (20%), neutropenia (19%) i zakażenie herpeswirusem (13%).

W tabeli 9 podsumowano nieprawidłowości laboratoryjne związane z leczeniem podczas leczenia i obserwacji. Nieprawidłowości stopnia 3 do 4 zgłaszane co najmniej 2% częściej w ramieniu GAZYVA to limfopenia, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia i hiperurykemia. U pacjentów w ramieniu produktu GAZYVA, w porównaniu z ramieniem produktu zawierającego rytuksymab, częściej występowała neutropenia stopnia 4 (odpowiednio 38% vs 30%), limfopenia stopnia 4 (33% vs 22%) i leukopenia stopnia 4 (17% vs 12%).

Tabela 9 : New or Worsening Laboratory Abnormalities (Incidence ≥ 10% and ≥ 2% Greater in the GAZYVA Arm) in Patients with Previously Untreated NHL (GALLIUM)

.

.

.

.

.

.

Laboratory Abnormalities a	Chemioterapia GAZYVA+ a następnie monoterapia produktem GAZYVA n =691		Produkt rytuksymabu + chemioterapia a następnie monoterapia produktem rytuksymabu n =694
	Wszystkie stopnie %	Stopnie 3 do 4 %	Wszystkie stopnie %	Stopnie 3 do 4 %
Hematologia
Lymphopenia	97	83	95	67
Leukopenia	92	49	89	39
Neutropenia	84	59	76	50
Thrombocytopenia	68	11	50	4
Chemia
ALT zwiększone	50	3	43	2
AST zwiększone	44	1	41	1
Hypofosfatemia	36	5	33	5
Hipoalbuminemia	33	1	25	1
Hypoproteinemia	32	0	30	0
Hypokalcemia	32	1	26	1
hiperurykemia	28	28	22	22
Hyponatremia	26	4	20	3
Hyperkaliemia	23	1	17	1
Hypernatremia	16	< 1	13	0
a Obejmuje nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, a Obejmuje nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, zgłaszane w trakcie leczenia i obserwacji, które były nowe lub pogarszające się, lub pogarszające się w stosunku do wartości wyjściowej nieznanej.

W fazie monoterapii, nową neutropenię stopnia 3 lub 4 zgłoszono u 21% pacjentów w ramieniu produktu GAZYVA (stopień 4, 10%) i u 17% pacjentów w ramieniu produktu rytuksymab (stopień 4, 9%).

Reakcje związane z infuzją

Przewlekła białaczka limfocytowa

Częstość występowania reakcji związanych z infuzją (IRR) w badaniu CLL11 wynosiła 65% przy pierwszej infuzji produktu GAZYVA. Częstość występowania IRR stopnia 3 lub 4 wynosiła 20%, a 7% pacjentów przerwało leczenie. Częstość występowania reakcji przy kolejnych infuzjach wynosiła 3% przy drugiej infuzji 1000 mg i < 1% w kolejnych infuzjach. Nie zgłaszano IRR stopnia 3 lub 4 poza pierwszym wlewem 1000 mg.

Wśród pierwszych 53 pacjentów otrzymujących lek GAZYVA w CLL11, u 47 (89%) wystąpił IRR. Po tym doświadczeniu dokonano modyfikacji protokołu badania, wprowadzając wymóg podania przed leczeniem kortykosteroidu, leku przeciwhistaminowego i acetaminofenu. Pierwszą dawkę podzielono również na dwie infuzje (100 mg w dniu 1. i 900 mg w dniu 2.). W przypadku 140 pacjentów, u których zastosowano te środki łagodzące, u 74 pacjentów (53%) wystąpiła reakcja po podaniu pierwszej dawki 1000 mg (u 64 pacjentów w dniu 1, u 3 pacjentów w dniu 2 i u 7 pacjentów w obu dniach), a następnie u < 3% pacjentów .

Chłoniak nieziarniczy

Ogółem, u 67% pacjentów w badaniu GADOLIN wystąpił IRR (wszystkie stopnie) podczas leczenia produktem GAZYVA w skojarzeniu z bendamustyną. Częstość występowania IRR stopnia 3 do 4 w badaniu GADOLIN wynosiła 11%. W cyklu 1, częstość występowania IRR (wszystkie stopnie) wynosiła 53% u pacjentów otrzymujących produkt GAZYVA w skojarzeniu z bendamustyną, z czego 34 (9%) były stopnia 3 do 4 ciężkości. U pacjentów otrzymujących produkt GAZYVA w skojarzeniu z bendamustyną, częstość występowania IRR była największa w dniu 1 (37%) i stopniowo zmniejszała się w dniach 2, 8 i 15 (odpowiednio 23%, 6% i 4%).

Podczas cyklu 2, częstość występowania IRR wynosiła 24% u pacjentów otrzymujących GAZYVA w skojarzeniu z bendamustyną i zmniejszała się wraz z kolejnymi cyklami.

Podczas monoterapii GAZYVA w badaniu GADOLIN, IRR (wszystkie stopnie) obserwowano u 8% pacjentów. Podczas monoterapii produktem GAZYVA odnotowano jeden IRR stopnia 3 i żaden IRR stopnia 4.

Ogółem, u 2% pacjentów w badaniu GADOLIN wystąpił IRR prowadzący do przerwania stosowania produktu GAZYVA.

W badaniu GALLIUM, u 72% pacjentów w ramieniu leczonym produktem GAZYVA wystąpił IRR (wszystkie stopnie). Częstość występowania IRR stopnia 3 do 4 u tych pacjentów wynosiła 12%. W cyklu 1, częstość występowania IRR (wszystkich stopni) wynosiła 62% w ramieniu leczonym produktem GAZYVA, przy czym IRR stopnia 3 do 4 odnotowano u 10%. Częstość występowania IRR (wszystkie stopnie) była największa w dniu 1 (60%) i zmniejszała się w dniach 8 i 15 (odpowiednio 9% i 6%).

W cyklu 2 częstość występowania IRR (wszystkie stopnie) w ramieniu leczonym produktem GAZYVA wynosiła 13% i zmniejszała się wraz z kolejnymi cyklami.

W trakcie leczenia produktem GAZYVA w monoterapii w badaniu GALLIUM, IRR (wszystkie stopnie) obserwowano u 9% pacjentów.

Ogółem, u 1% pacjentów w badaniu GALLIUM wystąpił IRR prowadzący do przerwania stosowania produktu GAZYVA.

Neutropenia

Przewlekła białaczka limfocytowa

Częstość występowania neutropenii zgłaszanej jako działanie niepożądane w CLL11 wynosiła 38% w ramieniu leczonym produktem GAZYVA i 32% w ramieniu leczonym produktem rytuksymab, przy czym częstość występowania poważnych działań niepożądanych wynosiła odpowiednio 1% i < 1% (Tabela 4). Przypadki neutropenii o późnym początku (występujące 28 dni po zakończeniu leczenia lub później) wynosiły 16% w ramieniu leczonym produktem GAZYVA i 12% w ramieniu leczonym produktem rytuksymab.

Chłoniak nieziarniczy

Częstość występowania neutropenii w badaniu GADOLIN była większa w ramieniu GAZYVA plus bendamustyna (37%) w porównaniu z ramieniem leczonym samą bendamustyną (30%). Przypadki przedłużonej neutropenii (3%) i neutropenii o późnym początku (8%) zgłaszano również w ramieniu GAZYVA plus bendamustyna. Częstość występowania neutropenii była większa podczas leczenia produktem GAZYVA w skojarzeniu z bendamustyną (30%) w porównaniu z fazą leczenia produktem GAZYVA w monoterapii (13%).

Częstość występowania neutropenii w badaniu GALLIUM była większa w ramieniu leczonym produktem GAZYVA (53%) w porównaniu z ramieniem leczonym produktem rytuksymab (47%). W ramieniu leczonym produktem GAZYVA zgłaszano również przypadki przedłużającej się neutropenii (1%) i neutropenii o późnym początku (4%). Częstość występowania neutropenii była większa podczas leczenia produktem GAZYVA w skojarzeniu z chemioterapią (45%) w porównaniu z fazą leczenia produktem GAZYVA w monoterapii (20%).

Zakażenia

Przewlekła białaczka limfocytowa

Częstość występowania zakażeń była podobna pomiędzy ramionami leczonymi produktem GAZYVA i rytuksymabem. Trzydzieści osiem procent pacjentów w ramieniu leczonym produktem GAZYVA i 37% w ramieniu leczonym produktem rytuksymab doświadczyło zakażenia, przy czym częstość zakażeń stopnia 3 do 4 wynosiła odpowiednio 11% i 13%. Zdarzenia śmiertelne odnotowano u 1% pacjentów w obu ramionach.

Chłoniak nieziarniczy

Częstość występowania zakażeń w badaniu GADOLIN wynosiła 68% w ramieniu GAZYVA plus bendamustyna i 59% w ramieniu bendamustyny, przy czym zdarzenia stopnia 3 do 4 odnotowano odpowiednio u 20% i 16%. Zdarzenia śmiertelne odnotowano u 3% pacjentów w ramieniu GAZYVA plus bendamustyna i 3% w ramieniu bendamustyny.

Częstość występowania zakażeń w badaniu GALLIUM wynosiła 82% w ramieniu leczonym produktem GAZYVA i 73% w ramieniu leczonym produktem rytuksymab, przy czym zdarzenia stopnia 3 do 4 odnotowano odpowiednio u 21% i 17%. W ramieniu produktu GAZYVA zakażenia ze skutkiem śmiertelnym wystąpiły u 2% pacjentów w porównaniu z <1% w ramieniu produktu rytuksymabu.

Częstość występowania zakażeń stopnia 3 do 4 w ramionach leczonych produktem GAZYVA i rytuksymabem była mniejsza u pacjentów otrzymujących profilaktykę GCSF (14%; 16%) w porównaniu z pacjentami nieotrzymującymi profilaktyki GCSF (24%; 18%). Częstość występowania zakażeń ze skutkiem śmiertelnym u pacjentów otrzymujących profilaktykę GCSF w ramionach leczonych produktem GAZYVA i rytuksymabem wynosiła odpowiednio 2% i 0% oraz wynosiła 2% i < 1% u pacjentów nieotrzymujących profilaktyki GCSF.

Thrombocytopenia

Przewlekła białaczka limfocytowa

Ogólna częstość występowania małopłytkowości zgłaszanej jako działanie niepożądane była większa w ramieniu leczonym produktem GAZYVA (14%) w porównaniu z ramieniem leczonym produktem rytuksymabu (7%), przy czym częstość występowania zdarzeń stopnia 3 do 4 wynosiła odpowiednio 10% i 3% (Tabela 4). Różnica w częstości występowania między ramionami leczenia jest spowodowana zdarzeniami występującymi podczas pierwszego cyklu. Częstość występowania małopłytkowości (wszystkich stopni) w pierwszym cyklu wynosiła 11% w ramionach leczonych produktem GAZYVA i 3% w ramionach leczonych rytuksymabem, przy czym częstość występowania stopnia 3 do 4 wynosiła odpowiednio 8% i 2%. U czterech procent pacjentów w ramieniu leczonym produktem GAZYVA wystąpiła ostra małopłytkowość (występująca w ciągu 24 godzin po infuzji produktu GAZYVA).

Ogólna częstość występowania zdarzeń krwotocznych i liczba śmiertelnych zdarzeń krwotocznych były podobne pomiędzy ramionami leczenia, z 3 w ramieniu leczonym produktem rytuksymabu i 4 w ramieniu leczonym produktem GAZYVA. Jednakże, wszystkie śmiertelne zdarzenia krwotoczne u pacjentów leczonych produktem GAZYVA wystąpiły w cyklu 1.

Chłoniak nieziarniczy

Częstość występowania małopłytkowości w badaniu GADOLIN była mniejsza w ramieniu GAZYVA plus bendamustyna (15%) w porównaniu z ramieniem leczonym samą bendamustyną (25%). Częstość występowania zdarzeń krwotocznych u pacjentów leczonych produktem GAZYVA plus bendamustyna w porównaniu do pacjentów leczonych samą bendamustyną wynosiła odpowiednio 12% i 11%. Zdarzenia krwotoczne stopnia 3 do 4 były podobne w obu ramionach leczenia (4% w ramieniu GAZYVA plus bendamustyna i 2% w ramieniu bendamustyny).

W badaniu GALLIUM małopłytkowość zgłaszano jako działanie niepożądane u 14% pacjentów w ramieniu leczonym produktem GAZYVA i 8% w ramieniu leczonym produktem rytuksymabu, przy czym częstość występowania zdarzeń stopnia 3 do 4 wynosiła odpowiednio 7% i 3%. Różnica w częstości występowania między ramionami leczenia jest spowodowana zdarzeniami występującymi podczas pierwszego cyklu. Częstość występowania małopłytkowości (wszystkie stopnie) w pierwszym cyklu wynosiła 9% w ramieniu otrzymującym produkt GAZYVA i 3% w ramieniu otrzymującym produkt rytuksymab, przy czym częstość występowania zdarzeń stopnia 3 do 4 wynosiła odpowiednio 5% i 1%. W badaniu GALLIUM w obu ramionach leczenia ogólna częstość występowania zdarzeń krwotocznych wynosiła 12%, a częstość występowania śmiertelnych zdarzeń krwotocznych < 1%.

Zespół lizy guza

Częstość występowania zespołu lizy guza stopnia 3 lub 4 u pacjentów leczonych produktem GAZYVA wynosiła 2% w badaniu CLL11, 0,5% w badaniu GADOLIN i 0,9% w badaniu GALLIUM.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

Przewlekła białaczka limfocytowa

Działania niepożądane związane z zaburzeniami mięśniowo-szkieletowymi (wszystkie zdarzenia ze strony układu ciała), w tym ból, były zgłaszane w ramieniu leczonym produktem GAZYVA z większą częstością niż w ramieniu leczonym produktem rytuksymab (18% vs 15%).

Chłoniak nieziarniczy

W badaniu GADOLIN, działania niepożądane związane z zaburzeniami mięśniowo-szkieletowymi (wszystkie zdarzenia z układu narządów ciała), w tym ból, zgłaszano w ramieniu leczonym produktem GAZYVA plus bendamustyna z większą częstością niż w ramieniu leczonym samą bendamustyną (44% vs. 30%).

W badaniu GALLIUM zaburzenia mięśniowo-szkieletowe zgłaszano u 54% pacjentów w ramieniu leczonym produktem GAZYVA i 49% pacjentów w ramieniu leczonym produktem rytuksymab.

Podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych

Podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych występowało u pacjentów z CLL, którzy otrzymywali produkt GAZYVA w badaniach klinicznych i mieli prawidłowe wyjściowe stężenia enzymów wątrobowych (AST, ALT i ALP). Zdarzenia te występowały najczęściej w ciągu 24-48 godzin od pierwszej infuzji. U niektórych pacjentów zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych obserwowano jednocześnie z reakcjami związanymi z infuzją lub zespołem lizy guza. W badaniu CLL11 nie stwierdzono klinicznie istotnej różnicy w ogólnej liczbie działań niepożądanych związanych z hepatotoksycznością pomiędzy wszystkimi ramionami (4% pacjentów w ramieniu leczonym produktem GAZYVA). W zdarzenia te mogą być również zaangażowane leki powszechnie stosowane w celu zapobiegania reakcjom związanym z infuzją (np. acetaminofen). Należy monitorować wyniki badań czynności wątroby podczas leczenia, zwłaszcza podczas pierwszego cyklu. Należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia w przypadku hepatotoksyczności.

Perforacja przewodu pokarmowego

Zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów otrzymujących produkt GAZYVA, głównie w NHL.

Worsening Of Pre-existing Cardiac Conditions

Zgłaszano przypadki śmiertelnych zdarzeń sercowych u pacjentów leczonych produktem GAZYVA.

Immunogenność

Jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, istnieje możliwość wystąpienia immunogenności. Wykrywanie powstawania przeciwciał jest w dużym stopniu uzależnione od czułości i swoistości testu. Dodatkowo, na obserwowaną częstość występowania pozytywnych wyników przeciwciał (w tym przeciwciał neutralizujących) w teście może wpływać kilka czynników, w tym metodologia testu, postępowanie z próbkami, czas zbierania próbek, jednocześnie stosowane leki i choroba podstawowa. Z tych powodów porównanie częstości występowania przeciwciał w badaniach opisanych poniżej z częstością występowania przeciwciał w innych badaniach lub w odniesieniu do innych produktów może być mylące.

Siedem procent (18/271) pacjentów z CLL testowało dodatnio na obecność przeciwciał anty-GAZYVA w jednym lub więcej punktach czasowych w CLL11. U żadnego pacjenta nie wystąpiły przeciwciała anty-GAZYVA podczas lub po leczeniu produktem GAZYVA w badaniu GADOLIN, natomiast u 1 pacjenta (1/564, 0,2%) wystąpiły przeciwciała anty-GAZYVA w badaniu GALLIUM. Nie oceniano aktywności neutralizującej przeciwciał anty-GAZYVA.

Doświadczenia postmarketingowe

Podczas stosowania produktu GAZYVA po zatwierdzeniu zidentyfikowano następujące działania niepożądane. Ponieważ reakcje te są zgłaszane dobrowolnie przez populację o niepewnej wielkości, nie zawsze jest możliwe wiarygodne oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowego z ekspozycją na lek.

• Zdarzenia immunologiczne/autoimmunologiczne: Choroba posurowicza

INTERAKCJE Z LEKAMI

Brak informacji

.