Gardasil 9 zawiesina do wstrzykiwań

Grupa farmakoterapeutyczna: Szczepionki, Szczepionki przeciwko wirusom brodawczaka, Kod ATC: J07BM03

Mechanizm działania

Gardasil 9 jest adiuwantową, nieinfekcyjną rekombinowaną szczepionką 9-walentną. Jest ona przygotowywana z wysoce oczyszczonych cząstek wirusopodobnych (VLP) głównego białka kapsydu L1 tych samych czterech typów HPV (6, 11, 16, 18) w szczepionce qHPV oraz z 5 dodatkowych typów HPV (31, 33, 45, 52, 58). Stosuje się w niej ten sam adiuwant w postaci amorficznego siarczanu hydroksyfosforanu glinu, co w szczepionce qHPV. VLP nie mogą zakażać komórek, rozmnażać się ani wywoływać chorób. Uważa się, że skuteczność szczepionek L1 VLP jest uwarunkowana rozwojem humoralnej odpowiedzi immunologicznej. Genotypy dla szczepionki składające się z typów HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 będą określane jako szczepionkowe typy HPV.

Na podstawie badań epidemiologicznych przewiduje się, że Gardasil 9 chroni przed typami HPV, które powodują około: 90% raków szyjki macicy, ponad 95% gruczolakoraka in situ (AIS), 75-85% śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy o wysokim stopniu zaawansowania (CIN 2/3), 85-90% raków sromu związanych z HPV, 90-95% śródnabłonkowej neoplazji sromu o wysokim stopniu zaawansowania (VIN 2/3), 80-85% raków pochwy związanych z HPV, 75-85% śródnabłonkowej neoplazji pochwy o wysokim stopniu złośliwości związanej z HPV (VaIN 2/3), 90-95% raków odbytu związanych z HPV, 85-90% śródnabłonkowej neoplazji odbytu o wysokim stopniu złośliwości związanej z HPV (AIN 2/3) oraz 90% brodawek płciowych.

Wskazania do stosowania szczepionki Gardasil 9 opierają się na:

– wykazaniu skuteczności szczepionki qHPV w zapobieganiu przetrwałym zakażeniom i chorobom związanym z HPV typu 6, 11, 16 i 18 u kobiet w wieku od 16 do 45 lat i mężczyzn w wieku od 16 do 26 lat.

– wykazanie nie gorszej immunogenności pomiędzy szczepionką Gardasil 9 a szczepionką qHPV w odniesieniu do HPV typu 6, 11, 16 i 18 u dziewcząt w wieku od 9 do 15 lat, kobiet i mężczyzn w wieku od 16 do 26 lat; skuteczność szczepionki Gardasil 9 w zapobieganiu przetrwałym zakażeniom i chorobom związanym z HPV typu 6, 11, 16 lub 18 można uznać za porównywalną ze skutecznością szczepionki qHPV.

– wykazanie skuteczności przeciwko przetrwałym zakażeniom i chorobom związanym z HPV typu 31, 33, 45, 52 i 58 u dziewcząt i kobiet w wieku od 16 do 26 lat, oraz

– wykazanie nie gorszej immunogenności przeciwko typom HPV szczepionki Gardasil 9 u chłopców i dziewcząt w wieku od 9 do 15 lat, mężczyzn w wieku od 16 do 26 lat i kobiet w wieku od 27 do 45 lat, w porównaniu z dziewczętami i kobietami w wieku od 16 do 26 lat.

Badania kliniczne produktu Gardasil 9

Skuteczność i (lub) immunogenność produktu Gardasil 9 oceniano w dziesięciu badaniach klinicznych. Badania kliniczne oceniające skuteczność szczepionki Gardasil 9 w stosunku do placebo były nie do przyjęcia, ponieważ szczepienie przeciwko HPV jest zalecane i wdrażane w wielu krajach w celu ochrony przed zakażeniem i chorobą wywołaną przez HPV.

W związku z tym w kluczowym badaniu klinicznym (protokół 001) oceniano skuteczność szczepionki Gardasil 9 z zastosowaniem szczepionki qHPV jako komparatora.

Skuteczność przeciwko HPV typu 6, 11, 16 i 18 oceniano głównie przy użyciu strategii pomostowej, która wykazała porównywalną immunogenność (mierzoną za pomocą średnich geometrycznych mian) szczepionki Gardasil 9 w porównaniu ze szczepionką qHPV (Protokół 001, GDS01C/Protokół 009 i GDS07C/Protokół 020).

W badaniu głównym Protokół 001 oceniano skuteczność szczepionki Gardasil 9 przeciwko HPV typu 31, 33, 45, 52 i 58 w porównaniu ze szczepionką qHPV u kobiet w wieku od 16 do 26 lat (N=14 204: 7 099 otrzymujących szczepionkę Gardasil 9; 7 105 otrzymujących szczepionkę qHPV).

Protokół 002 oceniał immunogenność szczepionki Gardasil 9 u dziewcząt i chłopców w wieku od 9 do 15 lat oraz u kobiet w wieku od 16 do 26 lat (N=3 066: 1 932 dziewcząt; 666 chłopców; i 468 kobiet otrzymujących szczepionkę Gardasil 9).

Protokół 003 oceniał immunogenność produktu Gardasil 9 u mężczyzn w wieku od 16 do 26 lat i kobiet w wieku od 16 do 26 lat (N=2 515:1 103 mężczyzn heteroseksualnych; 313 mężczyzn mających seks z mężczyznami; i 1 099 kobiet otrzymujących produkt Gardasil 9).

Protokół 004 oceniał immunogenność produktu Gardasil 9 u kobiet w wieku od 16 do 45 lat (N=1 210: 640 kobiet w wieku od 27 do 45 lat i 570 kobiet w wieku od 16 do 26 lat).

Protokoły 005 i 007 oceniały szczepionkę Gardasil 9 podawaną jednocześnie ze szczepionkami zalecanymi rutynowo u dziewcząt i chłopców w wieku od 11 do 15 lat (N=2 295).

Protokół 006 oceniał podawanie produktu Gardasil 9 dziewczętom i kobietom w wieku od 12 do 26 lat uprzednio zaszczepionym szczepionką qHPV (N=921; 615 otrzymujących Gardasil 9 i 306 otrzymujących placebo).

GDS01C/Protokół 009 oceniano immunogenność szczepionki Gardasil 9 u dziewcząt w wieku od 9 do 15 lat (N=600; 300 otrzymujących szczepionkę Gardasil 9 i 300 otrzymujących szczepionkę qHPV).

GDS07C/Protokół 020 oceniano immunogenność szczepionki Gardasil 9 u mężczyzn w wieku od 16 do 26 lat (N=500; 249 otrzymujących szczepionkę Gardasil 9 i 251 otrzymujących szczepionkę qHPV).

Protokół 010 oceniał immunogenność 2 dawek szczepionki Gardasil 9 u dziewcząt i chłopców w wieku od 9 do 14 lat oraz 3 dawek szczepionki Gardasil 9 u dziewcząt w wieku od 9 do 14 lat i kobiet w wieku od 16 do 26 lat (N=1 518; 753 dziewcząt; 451 chłopców i 314 kobiet).

Badania potwierdzające skuteczność szczepionki Gardasil 9 przeciwko HPV typu 6, 11, 16, 18

Skuteczność szczepionki qHPV przeciwko HPV typu 6, 11, 16, 18

W badaniach klinicznych w populacji PPE (Per Protocol Efficacy) wykazano skuteczność i długotrwałą efektywność szczepionki qHPV przeciwko punktom końcowym choroby związanym z HPV typu 6, 11, 16 i 18. Populacja PPE składała się z osób, które otrzymały wszystkie 3 szczepienia szczepionką qHPV w badaniu podstawowym w ciągu 1 roku od włączenia do badania bez większych odstępstw od protokołu badania, były seronegatywne dla odpowiedniego typu(ów) HPV (typy 6, 11, 16 i 18) przed podaniem dawki 1, a wśród osób w wieku 16 lat i starszych w momencie włączenia do badania podstawowego, PCR negatywne dla odpowiedniego typu(ów) HPV przed podaniem dawki 1 do jednego miesiąca po podaniu dawki 3 (miesiąc 7).

U kobiet w wieku od 16 do 26 lat (N=20 541) skuteczność przeciwko związanym z HPV 16- i 18 chorobom CIN2/3, AIS lub rakowi szyjki macicy wynosiła 98,2% (95% CI: 93,5, 99,8) na podstawie obserwacji do 4 lat (mediana 3,6 roku); skuteczność przeciwko chorobom związanym z HPV 6, 11, 16 lub 18 wynosiła 96,0% (95% CI: 92,3, 98.2) w przypadku CIN lub AIS, 100% (95% CI: 67,2, 100) w przypadku VIN2/3, 100% (95% CI: 55,4, 100) w przypadku VaIN2/3 i 99,0% (95% CI: 96,2, 99,9) w przypadku brodawek płciowych.

W grupie kobiet w wieku od 24 do 45 lat (N=3 817) skuteczność przeciwko trwałym zakażeniom związanym z HPV 6, 11, 16 i 18, brodawkom narządów płciowych, zmianom na sromie i pochwie, CIN dowolnego stopnia, AIS i rakowi szyjki macicy wynosiła 88,7% (95%CI: 78,1, 94,8).

W grupie mężczyzn w wieku od 16 do 26 lat (N=4 055) skuteczność przeciwko chorobom związanym z HPV 6, 11, 16 lub 18 wynosiła 74,9% (95% CI: 8,8, 95,4) dla AIN 2/3 (mediana czasu trwania obserwacji 2.15 lat), 100,0% (95% CI: -52,1, 100) w przypadku śródnabłonkowej neoplazji prącia/perineum/perianum (PIN) 1/2/3 oraz 89,3% (95% CI: 65,3, 97,9) w przypadku brodawek narządów płciowych (mediana czasu trwania obserwacji 4 lata).

W badaniu rejestrowym dotyczącym długoterminowego przedłużenia u kobiet w wieku 16-23 lat (n = 2 121) nie obserwowano przypadków CIN wysokiego stopnia do około 14 lat. W tym badaniu wykazano statystycznie trwałą ochronę do około 12 lat.

W długoterminowych przedłużeniach badań klinicznych nie obserwowano przypadków śródnabłonkowej neoplazji dużego stopnia ani przypadków brodawek płciowych:

– do 10,7 lat u dziewcząt (n=369) i 10,6 lat u chłopców (n = 326), w wieku 9-15 lat w momencie szczepienia (mediana obserwacji 10.0 lat i 9,9 lat, odpowiednio);

– do 11,5 lat u mężczyzn (n=917), w wieku 16-26 lat w momencie szczepienia (mediana obserwacji 9,5 lat); i do 10,1 lat u kobiet (n=685), w wieku 24-45 lat w momencie szczepienia (mediana obserwacji 8,7 lat).

Immunogenność pomostowa szczepionki qHPV do szczepionki Gardasil 9 w odniesieniu do HPV typu 6, 11, 16, 18

Porównanie szczepionki Gardasil 9 ze szczepionką qHPV w odniesieniu do HPV typu 6, 11, 16 i 18 przeprowadzono w populacji kobiet w wieku od 16 do 26 lat z protokołu 001, dziewcząt w wieku od 9 do 15 lat z GDS01C/Protokołu 009 i mężczyzn w wieku od 16 do 26 lat z GDS07C/Protokołu 020.

Statystyczna analiza nie-inferiority została przeprowadzona w Miesiącu 7 porównując cLIA anty-PHV 6, anty-PHV 11, anty-PHV 16 i anty-PHV 18 GMT pomiędzy osobami, którym podawano Gardasil 9 i osobami, którym podawano Gardasil. Odpowiedzi immunologiczne, mierzone za pomocą GMT, dla Gardasilu 9 były nie gorsze niż odpowiedzi immunologiczne dla Gardasilu (Tabela 3). W badaniach klinicznych 98,2% do 100% osób, które otrzymały Gardasil 9, uzyskało wynik seropozytywny w zakresie przeciwciał przeciwko wszystkim 9 typom szczepionek do 7. miesiąca we wszystkich badanych grupach. W protokole 001, GMT dla HPV-6, -11, -16 i -18 były porównywalne u osób, które otrzymywały szczepionkę qHPV lub Gardasil 9 przez co najmniej 3,5 roku.

Tabela 3: Porównanie odpowiedzi immunologicznych (na podstawie cLIA) pomiędzy Gardasil 9 i szczepionką qHPV dla typów HPV 6, 11, 16, i 18 w populacji PPI (Per Protocol Immunogenicity)* dziewcząt w wieku od 9 do 15 lat i dziewcząt w wieku od 16 do 26 lat.dziewcząt oraz kobiet i mężczyzn w wieku 16-26 lat

*Populacja PPI składała się z osób, które otrzymały wszystkie trzy szczepienia w określonych wcześniej przedziałach dni, nie miały istotnych odstępstw od protokołu badania, spełniały określone wcześniej kryteria dotyczące odstępu między wizytą w 6. i 7. miesiącu, seronegatywne dla odpowiedniego typu(-ów) HPV (typy 6, 11, 16 i 18) przed podaniem dawki 1, a wśród kobiet w wieku od 16 do 26 lat były PCR ujemne dla odpowiedniego typu(-ów) HPV przed podaniem dawki 1 do jednego miesiąca po podaniu dawki 3 (miesiąc 7).

§mMU=jednostki Milli-Mercka.

śp-value <0,001.

#Demonstracja braku niższości wymagała, aby dolna granica 95% CI współczynnika GMT była większa niż 0.67.

CI=Przedział ufności.

GMT=Geometric Mean Titres.

cLIA= Competitive Luminex Immunoassay.

N= Liczba osób randomizowanych do odpowiedniej grupy szczepień, które otrzymały co najmniej jedno wstrzyknięcie.

n= Liczba osób biorących udział w analizie.

Badania potwierdzające skuteczność szczepionki Gardasil 9 przeciwko HPV typu 31, 33, 45, 52 i 58

Skuteczność szczepionki Gardasil 9 u kobiet w wieku od 16 do 26 lat oceniano w kontrolowanym aktywnym komparatorem, podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu klinicznym (protokół 001), które objęło łącznie 14 204 kobiety (Gardasil 9 = 7 099; szczepionka qHPV = 7 105). Badane osoby były obserwowane do 67 miesięcy po podaniu 3 dawki, z medianą czasu trwania 43 miesięcy po podaniu 3 dawki.

Gardasil 9 był skuteczny w zapobieganiu trwałym zakażeniom i chorobom związanym z HPV 31-, 33-, 45-, 52- i 58 (Tabela 4). Gardasil 9 zmniejszał również częstość występowania związanych z HPV 31-, 33-, 45-, 52- i 58 nieprawidłowości w teście Pap, zabiegów na szyjce macicy i zewnętrznych narządach płciowych (tj. biopsji) oraz zabiegów ostatecznego leczenia szyjki macicy (Tabela 4).

Tabela 4: Analiza skuteczności szczepionki Gardasil 9 przeciwko HPV typu 31, 33, 45, 52, i 58 w populacji PPE‡ kobiet w wieku od 16 do 26 lat

‡ Populacja PPE składała się z osób, które otrzymały wszystkie 3 szczepienia w ciągu roku od zapisania do badania, nie miały większych odchyleń od protokołu badania, były naiwne (PCR ujemne i seronegatywne) w stosunku do odpowiedniego(-ych) typu(-ów) HPV (typy 31, 33, 45, 52 i 58) przed podaniem dawki 1 i które pozostały PCR ujemne w stosunku do odpowiedniego(-ych) typu(-ów) HPV przez jeden miesiąc po podaniu dawki 3 (miesiąc 7).

N=Liczba osób randomizowanych do odpowiedniej grupy szczepień, które otrzymały co najmniej jedno wstrzyknięcie.

n=Liczba osób biorących udział w analizie.

§Przetrwałe zakażenie wykryte w próbkach z dwóch lub więcej kolejnych wizyt w odstępie 6 miesięcy (±1 miesiąc okna wizyt).

Trwała infekcja wykryta w próbkach z trzech lub więcej kolejnych wizyt w odstępie 6 miesięcy (±1-miesięczne okna wizyt).

#Test Papanicolaou.

CI=Przedział ufności.

ASC-US=Atypowe komórki płaskonabłonkowe o nieokreślonym znaczeniu.

HR=Wysokie ryzyko.

*Liczba osób z co najmniej jedną wizytą kontrolną po miesiącu 7.

**Badania prowadzono przez okres do 67 miesięcy po podaniu dawki 3 (mediana 43 miesiące po podaniu dawki 3).

α W populacji PPE nie rozpoznano przypadków raka szyjki macicy, raka VIN2/3, raka sromu i pochwy.

†Procedura elektroresekcji pętli (LEEP) lub konizacja.

Dodatkowa ocena skuteczności produktu Gardasil 9 wobec szczepionkowych typów HPV

Ponieważ skuteczności produktu Gardasil 9 nie można było ocenić w stosunku do placebo, przeprowadzono następujące analizy eksploracyjne.

Ocena skuteczności szczepionki Gardasil 9 przeciwko chorobom wysokiego stopnia szyjki macicy wywołanym przez szczepionkowe typy HPV w PPE

Skuteczność szczepionki Gardasil 9 przeciwko CIN 2 i gorszemu związanemu ze szczepionkowymi typami HPV w porównaniu ze szczepionką qHPV wynosiła 94,4% (95% CI 78,8, 99,0) w 2/5 952 vs 36/5 947 przypadków. Skuteczność szczepionki Gardasil 9 w zwalczaniu CIN 3 związanego z typami HPV zawartymi w szczepionce w porównaniu do szczepionki qHPV wynosiła 100% (95% CI 46,3, 100,0) w grupie 0/5 952 w porównaniu do 8/5 947 przypadków.

Wpływ szczepionki Gardasil 9 na biopsję szyjki macicy i definitywną terapię związaną ze szczepionkowymi typami HPV w PPE

Skuteczność szczepionki Gardasil 9 w odniesieniu do biopsji szyjki macicy związanej ze szczepionkowymi typami HPV w porównaniu do szczepionki qHPV wynosiła 95,9% (95% CI 92,7, 97,9) w 11/6 016 w porównaniu do 262/6 018 przypadków. Skuteczność szczepionki Gardasil 9 w odniesieniu do ostatecznego leczenia szyjki macicy (w tym procedury elektroresekcji pętlowej lub konizacji) związanego z typami szczepionkowymi HPV w porównaniu ze szczepionką qHPV wynosiła 90,7% (95% CI 76,3, 97,0) w 4/6 016 przypadkach w porównaniu z 43/6 018.

Długoterminowe badania skuteczności

Podstawowa grupa uczestników jest obserwowana przez 10 do 14 lat po szczepieniu Gardasil 9 pod kątem bezpieczeństwa, immunogenności i skuteczności przeciwko chorobom klinicznym związanym z typami HPV zawartymi w szczepionce.

W długoterminowych rozszerzeniach badań klinicznych Protokoły 001 i 002, skuteczność obserwowano w populacji PPE. Populacja PPE składała się z osób:

– które otrzymały wszystkie 3 szczepienia w ciągu 1 roku od włączenia do badania, bez większych odstępstw od protokołu badania,

– które były seronegatywne dla odpowiedniego typu(ów) HPV w szczepionce przed podaniem dawki 1, a wśród kobiet w wieku od 16 do 26 lat, PCR ujemne dla odpowiedniego typu(ów) HPV w szczepionce przed podaniem dawki 1 do jednego miesiąca po podaniu dawki 3 (miesiąc 7).

W badaniu rejestracyjnym prowadzonym zgodnie z protokołem 001, nie zaobserwowano przypadków CIN wysokiego stopnia związanych ze szczepionkowymi typami HPV w ciągu 9,5 roku po podaniu 3 dawki (mediana obserwacji 6,3 roku) u kobiet (n = 1448) w wieku od 16 do 26 lat w momencie szczepienia produktem Gardasil 9.

W badaniu rozszerzenia protokołu 002 nie obserwowano przypadków śródnabłonkowej neoplazji dużego stopnia ani brodawek płciowych przez 8,2 roku po podaniu dawki 3 (mediana obserwacji 7,6 roku) u dziewcząt (n = 864) i przez 8,1 roku po podaniu dawki 3 (mediana obserwacji 7.6 lat) u chłopców (n = 261), którzy w momencie szczepienia Gardasilem 9 byli w wieku od 9 do 15 lat.

Immunogenność

Nie określono minimalnego miana anty-PHPV, które zapewnia skuteczność ochronną.

Do oceny immunogenności w stosunku do każdego szczepionkowego typu HPV zastosowano testy immunologiczne ze standardami specyficznymi dla danego typu. Testy te mierzyły przeciwciała przeciwko epitopom neutralizującym dla każdego typu HPV. Skale dla tych testów są unikalne dla każdego typu HPV; dlatego porównania między typami i z innymi testami nie są właściwe.

Odpowiedź immunologiczna na Gardasil 9 w 7. miesiącu

Immunogenność była mierzona przez (1) odsetek osób, które były seropozytywne w zakresie przeciwciał przeciwko odpowiedniemu typowi HPV szczepionki i (2) średnie geometryczne miano (GMT).

Gardasil 9 wywoływał silne odpowiedzi anty-HPV 6, anty-HPV 11, anty-HPV 16, anty-HPV 18, anty-HPV 31, anty-HPV 33, anty-HPV 45, anty-HPV 52 i anty-HPV 58 mierzone w 7. miesiącu w protokołach 001, 002, 004, 005, 007 i GDS01C/Protokół 009. W badaniach klinicznych 99,2% do 100% pacjentów otrzymujących Gardasil 9 uzyskało wynik seropozytywny w zakresie przeciwciał przeciwko wszystkim 9 typom szczepionek do 7. miesiąca we wszystkich badanych grupach. GMT były wyższe u dziewcząt i chłopców niż u kobiet w wieku od 16 do 26 lat, a także wyższe u chłopców niż u dziewcząt i kobiet. Zgodnie z oczekiwaniami dla kobiet w wieku od 27 do 45 lat (protokół 004), obserwowane GMT były niższe niż u kobiet w wieku od 16 do 26 lat.

Reakcje anty-PHPV w 7. miesiącu wśród dziewcząt/chłopców w wieku od 9 do 15 lat były porównywalne z reakcjami anty-PHPV u kobiet w wieku od 16 do 26 lat w połączonej bazie danych badań immunogenności dla szczepionki Gardasil 9.

Na podstawie tego pomostu immunogenności wnioskuje się o skuteczności Gardasilu 9 u dziewcząt i chłopców w wieku od 9 do 15 lat.

W Protokole 003, GMT przeciwciał anty-HPV w Miesiącu 7 wśród chłopców i mężczyzn (MSM) w wieku od 16 do 26 lat były porównywalne z GMT przeciwciał anty-HPV wśród dziewcząt i kobiet w wieku od 16 do 26 lat dla typów HPV szczepionki. Stwierdzono również wysoką immunogenność u mężczyzn w wieku od 16 do 26 lat, chociaż niższą niż u mężczyzn, podobnie jak w przypadku szczepionki qHPV. W protokole 020/GDS07C, GMT przeciwciał anty-PHPV w 7. miesiącu wśród chłopców i mężczyzn (HM) w wieku od 16 do 26 lat były porównywalne z GMT przeciwciał anty-PHPV wśród chłopców i mężczyzn (HM) w wieku od 16 do 26 lat, którym podano szczepionkę qHPV dla HPV 6, 11, 16 i 18. Wyniki te potwierdzają skuteczność szczepionki Gardasil 9 w populacji mężczyzn.

W protokole 004, GMT przeciwciał anty-HPV w 7. miesiącu wśród kobiet w wieku od 27 do 45 lat były nie gorsze niż GMT przeciwciał anty-HPV wśród dziewcząt i kobiet w wieku od 16 do 26 lat dla HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52 i 58 ze współczynnikami GMT między 0,66 a 0,73. W analizie post hoc dla HPV 6 i 11 współczynniki GMT wynosiły odpowiednio 0,76 i 0,81. Wyniki te potwierdzają skuteczność szczepionki Gardasil 9 u kobiet w wieku od 27 do 45 lat.

Utrzymywanie się odpowiedzi immunologicznej na Gardasil 9

W długoterminowym przedłużeniu badań klinicznych Protokoły 001 i 002 obserwowano utrzymywanie się odpowiedzi przeciwciał:

– przez co najmniej 5 lat u kobiet, które w momencie szczepienia produktem Gardasil 9 były w wieku od 16 do 26 lat, w zależności od typu HPV, od 78 do 100% badanych było seropozytywnych; jednak skuteczność utrzymywała się u wszystkich uczestników niezależnie od statusu seropozytywności dla jakiegokolwiek typu HPV objętego szczepionką do końca badania (do 67 miesięcy po podaniu 3 dawki, mediana czasu obserwacji 43 miesiące po podaniu 3 dawki),

– przez co najmniej 7 lat u dziewcząt i chłopców, którzy w momencie szczepienia Gardasilem 9 byli w wieku od 9 do 15 lat; w zależności od typu HPV, 91 do 99% uczestników było seropozytywnych.

Dowody odpowiedzi anamnestycznej (pamięć immunologiczna)

Dowody odpowiedzi anamnestycznej obserwowano u zaszczepionych kobiet, które przed szczepieniem były seropozytywne w stosunku do odpowiedniego typu(ów) HPV. Ponadto u kobiet (n = 150), które otrzymały 3 dawki szczepionki Gardasil 9 w protokole 001 i dawkę przypominającą 5 lat później, zaobserwowano szybką i silną odpowiedź anamnestyczną, która przekraczała wartości GMT anty-PHPV obserwowane 1 miesiąc po podaniu 3 dawki.

Podawanie szczepionki Gardasil 9 osobom uprzednio zaszczepionym szczepionką qHPV

W protokole 006 oceniano immunogenność szczepionki Gardasil 9 u 921 dziewcząt i kobiet (w wieku od 12 do 26 lat), które uprzednio zostały zaszczepione szczepionką qHPV. W przypadku osób otrzymujących Gardasil 9 po otrzymaniu 3 dawek szczepionki qHPV, między zakończeniem szczepienia szczepionką qHPV a rozpoczęciem szczepienia Gardasilem 9 w schemacie 3-dawkowym upłynęło co najmniej 12 miesięcy (przedział czasowy wynosił od około 12 do 36 miesięcy).

Seropozytywność wobec szczepionkowych typów HPV w populacji objętej protokołem wynosiła od 98,3 do 100% w 7. miesiącu u osób, które otrzymały Gardasil 9. GMT dla typów HPV 6, 11, 16, 18 były wyższe niż w populacji, która nie otrzymała wcześniej szczepionki qHPV w innych badaniach, podczas gdy GMT dla typów HPV 31, 33, 45, 52 i 58 były niższe. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane.

Immunogenność u osób zakażonych wirusem HIV

Nie prowadzono badań klinicznych szczepionki Gardasil 9 u osób zakażonych wirusem HIV.

Badanie dokumentujące bezpieczeństwo i immunogenność szczepionki qHPV przeprowadzono u 126 osób zakażonych HIV w wieku od 7 do 12 lat z wyjściowym wskaźnikiem CD4% ≥15 i co najmniej 3-miesięczną wysoce aktywną terapią przeciwretrowirusową (HAART) w przypadku osób z CD4% <25 (z których 96 otrzymało szczepionkę qHPV). Serokonwersja na wszystkie cztery antygeny wystąpiła u ponad 96% badanych. Wartości GMT były nieco niższe niż u osób w tym samym wieku niezakażonych HIV w innych badaniach. Znaczenie kliniczne niższej odpowiedzi nie jest znane. Profil bezpieczeństwa był podobny do profilu bezpieczeństwa u osób nie zakażonych HIV w innych badaniach. Szczepienie nie miało wpływu na CD4% lub RNA HIV w osoczu.

Odpowiedzi immunologiczne na szczepionkę Gardasil 9 z zastosowaniem schematu 2-dawkowego u osób w wieku od 9 do 14 lat

Protokół 010 mierzył odpowiedzi przeciwciał HPV na 9 typów HPV po szczepieniu szczepionką Gardasil 9 w następujących kohortach: dziewcząt i chłopców w wieku od 9 do 14 lat otrzymujących 2 dawki w odstępie 6 miesięcy lub 12 miesięcy (+/- 1 miesiąc); dziewcząt w wieku od 9 do 14 lat otrzymujących 3 dawki (w odstępie 0, 2, 6 miesięcy); oraz kobiet w wieku od 16 do 26 lat otrzymujących 3 dawki (w odstępie 0, 2, 6 miesięcy).

U dziewcząt i chłopców otrzymujących 2 dawki w odstępie 6 lub 12 miesięcy (+/- 1 miesiąc), wykazano utrzymywanie się odpowiedzi przeciwciał do miesiąca 36; w zależności od typu HPV, 81% do 99% dziewcząt i chłopców otrzymujących 2 dawki w odstępie 6 miesięcy i 88% do 100% dziewcząt i chłopców otrzymujących 2 dawki w odstępie 12 miesięcy było seropozytywnych. W miesiącu 36, GMT u dziewcząt i chłopców w wieku od 9 do 14 lat otrzymujących 2 dawki w odstępie 6 miesięcy (+/- 1 miesiąc) pozostały nie gorsze niż GMT u kobiet w wieku od 16 do 26 lat otrzymujących 3 dawki Gardasilu 9.

W badaniu klinicznym wykazano utrzymywanie się odpowiedzi przeciwciał przez co najmniej 5 lat u dziewcząt w wieku od 9 do 13 lat, które otrzymały 2 dawki szczepionki qHPV.

Długość ochrony po podaniu 2 dawek szczepionki Gardasil 9 nie została ustalona.

Ciąża

Nie prowadzono specyficznych badań szczepionki Gardasil 9 u kobiet w ciąży. Szczepionka qHPV była stosowana jako aktywna kontrola podczas programu rozwoju klinicznego szczepionki Gardasil 9.

W trakcie rozwoju klinicznego szczepionki Gardasil 9; 2 586 kobiet (1 347 w grupie szczepionki Gardasil 9 vs. 1 239 w grupie szczepionki qHPV) zgłosiło co najmniej jedną ciążę. Rodzaje anomalii lub odsetek ciąż z niekorzystnym wynikiem u osób, które otrzymały szczepionkę Gardasil 9 lub qHPV były porównywalne i zgodne z populacją ogólną.

.