Forfivo XL

WARNINGS

Zawarte jako część sekcji PRECAUTIONS.

PREECAUTIONS

Suicidal Thoughts And Behaviors In Children, Adolescents, And Young Adults

Pacjenci z MDD, zarówno dorośli, jak i dzieci, mogą doświadczać pogorszenia depresji i (lub) pojawienia się myśli i zachowań samobójczych (suicydalność) lub nietypowych zmian w zachowaniu, niezależnie od tego, czy przyjmują leki przeciwdepresyjne, czy nie, a ryzyko to może utrzymywać się do czasu wystąpienia znaczącej remisji. Samobójstwo jest znanym ryzykiem związanym z depresją i niektórymi innymi zaburzeniami psychicznymi, a same te zaburzenia są najsilniejszymi czynnikami predykcyjnymi samobójstwa. Od dawna istnieje obawa, że leki przeciwdepresyjne mogą odgrywać rolę w wywoływaniu pogorszenia depresji i pojawienia się skłonności samobójczych u niektórych pacjentów we wczesnych fazach leczenia.

Połączone analizy krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badań leków przeciwdepresyjnych (SSRI i innych) wykazują, że leki te zwiększają ryzyko myśli i zachowań samobójczych (suicydalność) u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych (w wieku od 18 do 24 lat) z MDD i innymi zaburzeniami psychicznymi. W badaniach krótkoterminowych nie wykazano zwiększenia ryzyka samobójstwa w przypadku stosowania leków przeciwdepresyjnych w porównaniu z placebo u osób dorosłych w wieku powyżej 24 lat; stwierdzono zmniejszenie w przypadku stosowania leków przeciwdepresyjnych w porównaniu z placebo u osób dorosłych w wieku 65 lat i starszych.

Połączone analizy badań kontrolowanych placebo u dzieci i młodzieży z MDD, zaburzeniem obsesyjno-kompulsyjnym (OCD) lub innymi zaburzeniami psychicznymi obejmowały łącznie 24 krótkoterminowe badania 9 leków przeciwdepresyjnych u ponad 4 400 pacjentów. Zbiorcze analizy badań kontrolowanych placebo u dorosłych z MDD lub innymi zaburzeniami psychicznymi obejmowały łącznie 295 krótkoterminowych badań (mediana czasu trwania 2 miesiące) 11 leków przeciwdepresyjnych u ponad 77 000 pacjentów. Stwierdzono znaczne zróżnicowanie ryzyka samobójstwa w zależności od leku, ale tendencję do zwiększania go u młodszych pacjentów w przypadku prawie wszystkich badanych leków. Istniały różnice w bezwzględnym ryzyku samobójstwa w różnych wskazaniach, z największą częstością występowania w MDD. Różnice w ryzyku (lek vs placebo) były jednak stosunkowo stabilne w obrębie grup wiekowych i we wszystkich wskazaniach. Te różnice ryzyka (różnica między lekiem a placebo w liczbie przypadków samobójstw na 1000 leczonych pacjentów) przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1: Różnice ryzyka w liczbie przypadków samobójstw w zależności od grupy wiekowej w połączonych badaniach kontrolowanych placebo dotyczących leków przeciwdepresyjnych u pacjentów pediatrycznych i dorosłych

Zakres wieku (lata)	Różnica lek-placebo w liczbie przypadków samobójstw na 1000 leczonych pacjentówPlacebo Różnica w liczbie przypadków samobójstw na 1000 leczonych pacjentów
Wzrost w porównaniu z placebo
< 18	14 dodatkowych przypadków
18-.24	5 dodatkowych przypadków
Zmniejszenie w porównaniu z placebo
25-.64	1 przypadek mniej
≥ 65	6 przypadków mniej

W żadnym z badań pediatrycznych nie wystąpiły samobójstwa. W badaniach z udziałem dorosłych wystąpiły samobójstwa, ale ich liczba nie była wystarczająca do wyciągnięcia jakichkolwiek wniosków dotyczących wpływu leku na samobójstwo.

Nie wiadomo, czy ryzyko samobójstwa rozciąga się na dłuższy okres stosowania, tj. powyżej kilku miesięcy. Istnieją jednak istotne dowody z kontrolowanych placebo badań podtrzymujących u dorosłych z depresją, że stosowanie leków przeciwdepresyjnych może opóźnić nawrót depresji.

Wszyscy pacjenci leczeni lekami przeciwdepresyjnymi z jakiegokolwiek wskazania powinni być odpowiednio monitorowani i uważnie obserwowani pod kątem pogorszenia stanu klinicznego, samobójstw i nietypowych zmian w zachowaniu, szczególnie w ciągu kilku początkowych miesięcy leczenia farmakologicznego lub w czasie zmiany dawki, zarówno jej zwiększenia, jak i zmniejszenia.

Następujące objawy, niepokój, pobudzenie, napady paniki, bezsenność, drażliwość, wrogość, agresywność, impulsywność, akatyzja (niepokój psychoruchowy), hipomania i mania były zgłaszane u pacjentów dorosłych i dzieci leczonych lekami przeciwdepresyjnymi z powodu MDD, jak również z innych wskazań, zarówno psychiatrycznych, jak i niepsychiatrycznych. Chociaż nie ustalono związku przyczynowego między pojawieniem się takich objawów a pogorszeniem depresji i (lub) pojawieniem się impulsów samobójczych, istnieje obawa, że takie objawy mogą stanowić prekursory pojawiającej się samobójczości.

Należy rozważyć zmianę schematu leczenia, w tym ewentualne odstawienie leku, u pacjentów, u których depresja utrzymuje się na gorszym poziomie lub u których występują nagłe objawy samobójcze lub objawy, które mogą być zwiastunami pogorszenia depresji lub samobójstwa, zwłaszcza jeśli objawy te są ciężkie, pojawiają się nagle lub nie były częścią objawów występujących u pacjenta.

Rodziny i opiekunowie pacjentów leczonych lekami przeciwdepresyjnymi z powodu MDD lub z innych wskazań, zarówno psychiatrycznych, jak i niepsychiatrycznych, powinni być ostrzeżeni o potrzebie monitorowania pacjentów pod kątem pojawienia się pobudzenia, drażliwości, nietypowych zmian w zachowaniu i innych objawów opisanych powyżej, jak również pojawienia się myśli samobójczych, a także o konieczności natychmiastowego zgłaszania takich objawów pracownikom służby zdrowia. Takie monitorowanie powinno obejmować codzienną obserwację przez rodziny i opiekunów. Recepty na FORFIVO XL powinny być wypisywane na najmniejszą ilość tabletek zgodną z dobrym prowadzeniem pacjenta, w celu zmniejszenia ryzyka przedawkowania.

Neuropsychiatryczne zdarzenia niepożądane i ryzyko samobójstwa w leczeniu zaprzestania palenia

FORFIVO XL nie jest zatwierdzony do leczenia zaprzestania palenia; jednakże bupropionu chlorowodorek o przedłużonym uwalnianiu jest zatwierdzony do tego zastosowania. Zgłaszano poważne neuropsychiatryczne zdarzenia niepożądane u pacjentów przyjmujących bupropion w celu zaprzestania palenia. Te zgłoszenia po wprowadzeniu produktu do obrotu obejmowały zmiany nastroju (w tym depresję i manię), psychozę, omamy, paranoję, urojenia, myśli zabójcze, agresję, wrogość, pobudzenie, lęk i panikę, a także myśli samobójcze, próby samobójcze i zakończone samobójstwa. Niektórzy pacjenci, którzy przestali palić mogą doświadczać objawów odstawienia nikotyny, w tym depresji nastroju. Depresja, rzadko obejmująca myśli samobójcze, była zgłaszana u palaczy podejmujących próby zaprzestania palenia bez stosowania leków. Jednak niektóre z tych zdarzeń niepożądanych wystąpiły u pacjentów przyjmujących bupropion, którzy kontynuowali palenie.

Neuropsychiatryczne zdarzenia niepożądane wystąpiły u pacjentów bez i z istniejącą wcześniej chorobą psychiatryczną; u niektórych pacjentów wystąpiło pogorszenie ich chorób psychiatrycznych. Należy obserwować pacjentów pod kątem występowania neuropsychiatrycznych zdarzeń niepożądanych. Należy poinformować pacjentów i opiekunów, że pacjent powinien przerwać stosowanie produktu FORFIVO XL i natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli zaobserwuje pobudzenie, obniżony nastrój lub zmiany w zachowaniu lub myśleniu, które nie są typowe dla danego pacjenta, lub jeśli u pacjenta wystąpią myśli samobójcze lub zachowania samobójcze. W wielu przypadkach po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano ustąpienie objawów po przerwaniu stosowania bupropionu. Lekarz prowadzący powinien ocenić nasilenie zdarzeń niepożądanych i stopień korzyści, jakie pacjent odnosi z leczenia oraz rozważyć różne opcje, w tym kontynuację leczenia pod ścisłą kontrolą lub przerwanie leczenia. W wielu przypadkach po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano ustąpienie objawów po przerwaniu stosowania bupropionu. Jednak w niektórych przypadkach objawy utrzymywały się; dlatego należy zapewnić ciągłe monitorowanie i opiekę wspomagającą do czasu ustąpienia objawów.

Zajęcia

Bupropion może powodować napady drgawkowe. Ryzyko wystąpienia napadu jest zależne od dawki. Należy przerwać stosowanie produktu FORFIVO XL i nie rozpoczynać ponownie leczenia, jeśli u pacjenta wystąpi napad drgawek.

Ryzyko wystąpienia napadów drgawek jest również związane z czynnikami występującymi u pacjenta, sytuacjami klinicznymi i jednocześnie stosowanymi lekami, które obniżają próg drgawek. Należy rozważyć te zagrożenia przed rozpoczęciem leczenia produktem FORFIVO XL. FORFIVO XL jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniami napadowymi lub stanami, które zwiększają ryzyko wystąpienia napadów (np. ciężki uraz głowy, malformacja tętniczo-żylna, guz ośrodkowego układu nerwowego lub zakażenie OUN, ciężki udar mózgu, anoreksja nervosa lub bulimia, nagłe odstawienie alkoholu, benzodiazepin, barbituranów i leków przeciwpadaczkowych). Następujące stany mogą również zwiększać ryzyko wystąpienia napadów: jednoczesne stosowanie innych leków obniżających próg drgawkowy (np. innych produktów bupropionu, leków przeciwpsychotycznych, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, teofiliny i kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym), zaburzenia metaboliczne (np, hipoglikemia, hiponatremia, ciężkie zaburzenia czynności wątroby i niedotlenienie), lub stosowanie nielegalnych narkotyków (np. kokainy) lub nadużywanie lub niewłaściwe stosowanie leków wydawanych na receptę, takich jak leki pobudzające OUN. Dodatkowe stany predysponujące obejmują cukrzycę leczoną doustnymi lekami hipoglikemizującymi lub insuliną, stosowanie leków anorektycznych, nadmierne spożywanie alkoholu, stosowanie benzodiazepin, leków uspokajających/hipnotycznych lub opiatów.

Występowanie napadów drgawkowych podczas stosowania bupropionu

Występowanie napadów drgawkowych podczas stosowania bupropionu o przedłużonym uwalnianiu nie zostało formalnie ocenione w badaniach klinicznych. W badaniach z zastosowaniem bupropionu chlorowodorku o przedłużonym uwalnianiu w dawkach do 300 mg/dobę, częstość występowania napadów wynosiła około 0,1% (1/1 000 pacjentów). W dużym prospektywnym, kontynuowanym badaniu, częstość występowania napadów wynosiła około 0,4% (13/3 200 pacjentów) podczas stosowania bupropionu chlorowodorku o natychmiastowym uwalnianiu w zakresie od 300 do 450 mg/dobę. Dodatkowe dane zgromadzone dla bupropionu o natychmiastowym uwalnianiu sugerują, że szacowana częstość występowania napadów zwiększa się prawie dziesięciokrotnie w zakresie dawek od 450 do 600 mg/dobę. Dawka 600 mg stanowi dwukrotność zwykle stosowanej dawki u dorosłych oraz jedną i jedną trzecią maksymalnej zalecanej dawki dobowej (450 mg) produktu FORFIVO XL. To nieproporcjonalne zwiększenie częstości występowania napadów drgawek przy zwiększaniu dawki wymaga ostrożności w dawkowaniu.

Nadciśnienie tętnicze

Traktowanie produktem FORFIVO XL może powodować podwyższone ciśnienie krwi i nadciśnienie tętnicze. Należy ocenić ciśnienie krwi przed rozpoczęciem leczenia produktem FORFIVO XL i okresowo kontrolować w trakcie leczenia. Ryzyko wystąpienia nadciśnienia tętniczego jest zwiększone, jeśli FORFIVO XL jest stosowany jednocześnie z MAOI lub innymi lekami zwiększającymi aktywność dopaminergiczną lub noradrenergiczną.

Dane z badania porównawczego postaci o przedłużonym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu, systemu transdermalnego nikotyny (NTS), połączenia chlorowodorku bupropionu o przedłużonym uwalnianiu i NTS oraz placebo jako środka wspomagającego zaprzestanie palenia sugerują większą częstość występowania nadciśnienia wywołanego leczeniem u pacjentów leczonych połączeniem chlorowodorku bupropionu o przedłużonym uwalnianiu i NTS. W tym badaniu u 6,1% pacjentów leczonych połączeniem bupropionu o przedłużonym uwalnianiu i NTS wystąpiło nadciśnienie związane z leczeniem, w porównaniu z 2,5%, 1,6% i 3,1% pacjentów leczonych odpowiednio bupropionem o przedłużonym uwalnianiu, NTS i placebo. U większości z tych pacjentów stwierdzono wcześniej istniejące nadciśnienie tętnicze. U trzech uczestników (1,2%) leczonych połączeniem bupropionu o przedłużonym uwalnianiu i NTS oraz u jednego uczestnika (0,4%) leczonego NTS przerwano stosowanie leku z powodu nadciśnienia tętniczego, w porównaniu z żadnym z uczestników leczonych bupropionem o przedłużonym uwalnianiu lub placebo. U pacjentów otrzymujących połączenie bupropionu i nikotynowego preparatu zastępczego zaleca się monitorowanie ciśnienia krwi.

W badaniu klinicznym bupropionu o natychmiastowym uwalnianiu u pacjentów z MDD ze stabilną zastoinową niewydolnością serca (N = 36), bupropion wiązał się z zaostrzeniem istniejącego wcześniej nadciśnienia u 2 pacjentów, co doprowadziło do przerwania leczenia bupropionem. Nie ma kontrolowanych badań oceniających bezpieczeństwo stosowania bupropionu u pacjentów z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego lub niestabilną chorobą serca w wywiadzie.

Uaktywnienie manii/hipomanii

Leczenie przeciwdepresyjne może spowodować wystąpienie epizodu maniakalnego, mieszanego lub hipomanicznego. Ryzyko to wydaje się być zwiększone u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi lub u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń dwubiegunowych. Przed rozpoczęciem stosowania produktu FORFIVO XL należy zbadać pacjentów pod kątem występowania zaburzeń dwubiegunowych w wywiadzie oraz obecności czynników ryzyka wystąpienia zaburzeń dwubiegunowych (np. występowanie zaburzeń dwubiegunowych w rodzinie, samobójstwa lub depresji). Produkt FORFIVO XL nie jest zatwierdzony do leczenia depresji dwubiegunowej.

Psychoza i inne reakcje neuropsychiatryczne

U pacjentów z depresją leczonych bupropionem występowały różne oznaki i objawy neuropsychiatryczne, w tym urojenia, omamy, psychozy, zaburzenia koncentracji, paranoja i dezorientacja. U niektórych z tych pacjentów rozpoznano zaburzenie dwubiegunowe. W niektórych przypadkach objawy te ustępowały po zmniejszeniu dawki i (lub) odstawieniu leczenia. Należy zaprzestać stosowania produktu FORFIVO XL w przypadku wystąpienia takich reakcji.

Jaskra z zamknięciem źrenicy

Jaskra z zamknięciem źrenicy: Rozszerzenie źrenic, które występuje po zastosowaniu wielu leków przeciwdepresyjnych, w tym FORFIVO XL, może wywołać atak zamknięcia kąta u pacjenta z anatomicznie wąskimi kątami, u którego nie wykonano patentowej irydektomii.

Reakcje nadwrażliwości

Reakcje anafilaktoidalne/anafilaktyczne występowały podczas badań klinicznych z bupropionem. Reakcje charakteryzowały się takimi objawami, jak świąd, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy i duszność, wymagającymi leczenia. Ponadto odnotowano rzadkie, spontaniczne zgłoszenia po wprowadzeniu produktu do obrotu dotyczące rumienia wielopostaciowego, zespołu Stevensa-Johnsona i wstrząsu anafilaktycznego związanego ze stosowaniem bupropionu. Należy poinstruować pacjentów, aby przerwali stosowanie produktu FORFIVO XL i skonsultowali się z pracownikiem służby zdrowia, jeśli wystąpi u nich reakcja alergiczna lub anafilaktoidalna/anafilaktyczna (np, wysypka skórna, świąd, pokrzywka, ból w klatce piersiowej, obrzęk i duszność) podczas leczenia.

Istnieją doniesienia o artralgii, bólach mięśni, gorączce z wysypką i innych objawach choroby posurowiczej sugerujących opóźnioną nadwrażliwość.

Informacje dla pacjenta

Należy zalecić pacjentowi zapoznanie się z zatwierdzoną przez FDA etykietą dla pacjenta (Medication Guide).

Należy poinformować pacjentów, ich rodziny i opiekunów o korzyściach i ryzyku związanym z leczeniem produktem FORFIVO XL oraz doradzić im w zakresie jego właściwego stosowania.

Przewodnik pacjenta po leku dotyczący „Leków przeciwdepresyjnych, depresji i innych poważnych chorób psychicznych oraz myśli lub działań samobójczych”, „Rzucania palenia, leków ułatwiających rzucenie palenia, zmian w myśleniu i zachowaniu, depresji oraz myśli lub działań samobójczych” oraz „Jakie inne ważne informacje powinienem wiedzieć o leku FORFIVO XL” jest dostępny dla leku FORFIVO XL. Poinstruować pacjentów, ich rodziny i opiekunów, aby przeczytali Przewodnik przyjmowania leków i pomóc im w zrozumieniu jego treści. Pacjenci powinni mieć możliwość omówienia treści przewodnika i uzyskania odpowiedzi na wszelkie pytania, jakie mogą mieć. Pełny tekst Przewodnika po leku został przedrukowany na końcu tego dokumentu.

Należy poinformować pacjentów o następujących kwestiach i powiadomić lekarza prowadzącego, jeśli wystąpią one podczas stosowania leku FORFIVO XL.

Myśli i zachowania samobójcze

Pouczyć pacjentów, ich rodziny i (lub) opiekunów, aby zwracali uwagę na pojawienie się niepokoju, pobudzenia, napadów paniki, bezsenności, drażliwości, wrogości, agresywności, impulsywność, akatyzję (niepokój psychoruchowy), hipomanię, manię, inne nietypowe zmiany w zachowaniu, pogorszenie depresji i myśli samobójcze, szczególnie na początku leczenia przeciwdepresyjnego oraz w przypadku zwiększania lub zmniejszania dawki. Należy doradzić rodzinom i opiekunom pacjentów, aby obserwowali pojawienie się takich objawów na co dzień, ponieważ zmiany mogą być gwałtowne. Objawy takie powinny być zgłaszane lekarzowi prowadzącemu lub pracownikowi służby zdrowia pacjenta, szczególnie jeśli są one ciężkie, pojawiają się nagle lub nie były częścią objawów występujących u pacjenta. Objawy takie jak te mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem myśli i zachowań samobójczych i wskazują na potrzebę bardzo ścisłego monitorowania i być może zmiany leku.

Neuropsychiatryczne zdarzenia niepożądane i ryzyko samobójstwa w leczeniu zaprzestania palenia

Mimo, że FORFIVO XL nie jest wskazany do leczenia zaprzestania palenia, zawiera tę samą substancję czynną co ZYBAN, który jest zatwierdzony do tego zastosowania. Należy poinformować pacjentów, że u niektórych pacjentów wystąpiły zmiany nastroju (w tym depresja i mania), psychoza, omamy, paranoja, urojenia, myśli zabójcze, agresja, wrogość, pobudzenie, lęk i panika, a także myśli samobójcze i samobójstwo podczas próby rzucenia palenia w trakcie przyjmowania bupropionu. Należy poinstruować pacjentów, aby przerwali stosowanie leku FORFIVO XL i skontaktowali się z pracownikiem służby zdrowia, jeśli wystąpią u nich takie objawy .

Szerokie reakcje alergiczne

Pouczyć pacjentów o objawach nadwrażliwości i o konieczności przerwania stosowania leku FORFIVO XL, jeśli wystąpi u nich ciężka reakcja alergiczna.

Napady drgawek

Należy pouczyć pacjentów, aby przerwali i nie rozpoczynali ponownie stosowania leku FORFIVO XL, jeśli wystąpi u nich napad drgawek podczas leczenia. Należy poinformować pacjentów, że nadmierne stosowanie lub nagłe odstawienie alkoholu, benzodiazepin, leków przeciwpadaczkowych lub leków uspokajających/hipnotycznych może zwiększyć ryzyko wystąpienia napadu. Należy doradzić pacjentom, aby unikali spożywania alkoholu.

Jaskra z zamknięciem kąta

Pacjentów należy poinformować, że przyjmowanie produktu FORFIVO XL może powodować łagodne rozszerzenie źrenic, co u osób podatnych może prowadzić do epizodu jaskry z zamknięciem kąta. Istniejąca wcześniej jaskra jest prawie zawsze jaskrą z otwartym kątem przesączania, ponieważ jaskra z zamknięciem kąta przesączania, gdy zostanie zdiagnozowana, może być definitywnie leczona za pomocą irydektomii. Jaskra z otwartym kątem przesączania nie jest czynnikiem ryzyka jaskry z zamknięciem kąta przesączania. Pacjenci mogą chcieć poddać się badaniu w celu ustalenia, czy są podatni na zamknięcie kąta i poddać się zabiegowi profilaktycznemu (np, iridektomia), jeśli są podatni.

Produkty zawierające bupropion

Pouczyć pacjentów, że FORFIVO XL zawiera tę samą substancję czynną (bupropion) występującą w leku ZYBAN, który jest stosowany jako środek wspomagający leczenie zaprzestania palenia tytoniu, oraz że FORFIVO XL nie powinien być stosowany w połączeniu z lekiem ZYBAN lub jakimikolwiek innymi lekami, które zawierają chlorowodorek bupropionu (takimi jak WELLBUTRIN XL, preparat o przedłużonym uwalnianiu; WELLBUTRIN SR®, preparat o przedłużonym uwalnianiu; WELLBUTRIN®, preparat o natychmiastowym uwalnianiu; oraz APLENZIN®, preparat bupropionu w postaci wodorobromku). Ponadto istnieje wiele produktów generycznych chlorowodorku bupropionu w postaci o natychmiastowym, przedłużonym i przedłużonym uwalnianiu.

Potencjał upośledzenia funkcji poznawczych i motorycznych

Należy poinformować pacjentów, że każdy lek działający na OUN, taki jak tabletki FORFIVO XL, może upośledzać ich zdolność do wykonywania zadań wymagających osądu lub zdolności motorycznych i poznawczych. Należy poinformować pacjentów, że dopóki nie uzyskają wystarczającej pewności, że tabletki FORFIVO XL nie wpływają negatywnie na ich sprawność, powinni powstrzymać się od prowadzenia samochodu lub obsługiwania skomplikowanych, niebezpiecznych maszyn. Leczenie produktem FORFIVO XL może prowadzić do zmniejszenia tolerancji na alkohol.

Leki stosowane jednocześnie

Porada dla pacjentów, aby poinformowali swojego lekarza, jeśli przyjmują lub planują przyjmować jakiekolwiek leki wydawane na receptę lub bez recepty, ponieważ tabletki FORFIVO XL i inne leki mogą wzajemnie wpływać na swój metabolizm.

Ciąża

Należy poinformować pacjentów, aby powiadomili swojego dostawcę usług medycznych, jeśli zajdą w ciążę lub zamierzają zajść w ciążę podczas leczenia produktem FORFIVO XL. Należy poinformować pacjentów o istnieniu rejestru narażenia na ciążę, który monitoruje przebieg ciąży u kobiet narażonych na działanie leku FORFIVO XL podczas ciąży.

Informacje dotyczące stosowania

Należy poinstruować pacjentów, aby połykali tabletki FORFIVO XL w całości, tak aby szybkość uwalniania leku nie uległa zmianie. Należy poinformować pacjentów, że tabletki FORFIVO XL nie powinny być żute, dzielone ani miażdżone. Tabletki FORFIVO XL można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

Toksykologia niekliniczna

Karcynogeneza, mutageneza, upośledzenie płodności

Badania rakotwórczości przeprowadzono na szczurach i myszach w dawkach odpowiednio do 300 i 150 mg/kg/dobę chlorowodorku bupropionu. Dawki te stanowią odpowiednio około 7 i 2 razy więcej niż MRHD, w przeliczeniu na mg/m². W badaniu na szczurach obserwowano zwiększenie guzkowych zmian proliferacyjnych wątroby po dawkach od 100 do 300 mg/kg/dobę bupropionu chlorowodorku (około 2 do 7 razy więcej niż MRHD w przeliczeniu na mg/m²); mniejsze dawki nie były badane. Kwestia, czy takie zmiany mogą być prekursorami nowotworów wątroby, jest obecnie nierozstrzygnięta. Podobne zmiany w wątrobie nie zostały zaobserwowane w badaniu na myszach, a w żadnym z badań nie zaobserwowano wzrostu nowotworów złośliwych wątroby i innych narządów.

Bupropion spowodował pozytywną reakcję (2 do 3 razy większa szybkość mutacji kontrolnych) w 2 z 5 szczepów w jednym badaniu mutagenności bakteryjnej Amesa, ale był negatywny w innym. Bupropion spowodował zwiększenie aberracji chromosomalnych w 1 z 3 badań cytogenetycznych szpiku kostnego szczurów in vivo.

Badanie płodności u szczurów w dawkach do 300 mg/kg/dobę nie wykazało dowodów na upośledzenie płodności.

Stosowanie w szczególnych populacjach

Ciąża

Rejestr narażenia w ciąży

Istnieje rejestr narażenia w ciąży, który monitoruje wyniki ciąż u kobiet narażonych na działanie leków przeciwdepresyjnych w czasie ciąży. Świadczeniodawców zachęca się do rejestrowania pacjentek pod numerem National Pregnancy Registry for Antidepressants 1-844-405-6185 lub online pod adresem https://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/antidepressants/.

Podsumowanie ryzyka

Dane z badań epidemiologicznych kobiet w ciąży narażonych na działanie bupropionu w pierwszym trymestrze ciąży nie wykazały zwiększonego ryzyka wystąpienia wad wrodzonych (patrz Dane). Istnieje ryzyko dla matki związane z nieleczoną depresją (patrz: Rozważania kliniczne). Gdy bupropion podawano ciężarnym szczurom w okresie organogenezy, nie stwierdzono żadnych dowodów na występowanie wad rozwojowych płodu w dawkach do około 10-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (MRHD) wynoszącej 450 mg/dobę. W przypadku podawania ciężarnym królikom w okresie organogenezy, obserwowano niezwiązane z dawką zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych płodu i zmian w układzie kostnym przy dawkach w przybliżeniu równych MRHD i większych. Zmniejszoną masę płodu obserwowano przy dawkach dwukrotnie większych niż MRHD i większych (patrz Dane).

Oszacowane ryzyko tła dla poważnych wad wrodzonych i poronień jest nieznane dla wskazanej populacji. W przypadku wszystkich ciąż istnieje ryzyko wystąpienia wad wrodzonych, utraty ciąży lub innych niekorzystnych wyników. W populacji ogólnej Stanów Zjednoczonych szacowane ryzyko tła poważnych wad wrodzonych i poronień w ciążach rozpoznanych klinicznie wynosi odpowiednio 2% do 4% i 15% do 20%.

Rozważania kliniczne

Disease-Associated Maternal And/Or Embryo/Fetal Risk

Prospektywne, podłużne badanie obserwowano 201 kobiet w ciąży z dużym zaburzeniem depresyjnym w wywiadzie, które były eutymiczne i przyjmowały leki przeciwdepresyjne podczas ciąży na początku ciąży. Kobiety, które przerwały przyjmowanie leków przeciwdepresyjnych w czasie ciąży, były bardziej narażone na nawrót dużej depresji niż kobiety, które kontynuowały przyjmowanie leków przeciwdepresyjnych. Podczas przerywania lub zmiany leczenia lekami przeciwdepresyjnymi w okresie ciąży i połogu należy rozważyć ryzyko dla matki związane z nieleczoną depresją oraz potencjalny wpływ na płód.Dane

Dane

Dane dotyczące ludzi

Dane z międzynarodowego rejestru ciążowego dotyczącego bupropionu (675 ekspozycji w pierwszym trymestrze ciąży) oraz retrospektywnego badania kohortowego z wykorzystaniem bazy danych United Healthcare (1 213 ekspozycji w pierwszym trymestrze ciąży) nie wykazały zwiększonego ryzyka wad rozwojowych. Rejestr nie został zaprojektowany ani zasilany w celu oceny konkretnych wad, ale sugerował możliwy wzrost liczby wad rozwojowych serca.

Nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka wad rozwojowych układu sercowo-naczyniowego ogółem po ekspozycji na bupropion w pierwszym trymestrze. Obserwowany prospektywnie wskaźnik wad rozwojowych układu sercowo-naczyniowego w ciążach z ekspozycją na bupropion w pierwszym trymestrze z międzynarodowego rejestru ciąż wynosił 1,3% (9 wad rozwojowych układu sercowo-naczyniowego/675 ekspozycji na bupropion w pierwszym trymestrze u matki), co jest podobne do wskaźnika tła wad rozwojowych układu sercowo-naczyniowego (około 1%). Dane z bazy danych United Healthcare, która zawiera ograniczoną liczbę narażonych przypadków z wadami rozwojowymi układu sercowo-naczyniowego, oraz badanie kontrolowane (6 853 niemowląt z wadami rozwojowymi układu sercowo-naczyniowego i 5 753 z wadami rozwojowymi bez układu sercowo-naczyniowego) z National Birth Defects Prevention Study (NBDPS) nie wykazały zwiększonego ryzyka wad rozwojowych układu sercowo-naczyniowego ogółem po ekspozycji na bupropion w pierwszym trymestrze.

Wyniki badań dotyczących ekspozycji na bupropion podczas pierwszego trymestru i ryzyka wystąpienia niedrożności drogi odpływu z lewej komory (LVOTO) są niespójne i nie pozwalają na wyciągnięcie wniosków dotyczących możliwego związku. W bazie danych United Healthcare brakowało wystarczającej mocy do oceny tego związku; w badaniu NBDPS stwierdzono zwiększone ryzyko LVOTO (N = 10; skorygowany iloraz szans (OR) = 2,6; 95% CI: 1,2, 5,7), a w badaniu Slone Epidemiology case-control nie stwierdzono zwiększonego ryzyka LVOTO.

Wyniki badań dotyczące ekspozycji na bupropion podczas pierwszego trymestru i ryzyka wystąpienia ubytku przegrody międzykomorowej (VSD) są niespójne i nie pozwalają na wyciągnięcie wniosków dotyczących możliwego związku z lekiem. W badaniu Slone Epidemiology stwierdzono zwiększone ryzyko VSD w następstwie ekspozycji na bupropion w pierwszym trymestrze ciąży (N = 17; skorygowany OR = 2,5; 95% CI: 1,3, 5,0), ale nie stwierdzono zwiększonego ryzyka dla żadnej innej badanej wady układu sercowo-naczyniowego (w tym LVOTO, jak wyżej). W badaniach NBDPS i United Healthcare database study nie stwierdzono związku między ekspozycją na bupropion w pierwszym trymestrze ciąży a VSD. Dla wyników LVOTO i VSD, badania były ograniczone przez małą liczbę narażonych przypadków, niespójne wyniki badań i możliwość przypadkowych wyników z wielokrotnych porównań w badaniach kontrolnych przypadków.

Dane dotyczące zwierząt

W badaniach przeprowadzonych na ciężarnych szczurach i królikach, bupropion podawano doustnie w okresie organogenezy w dawkach odpowiednio do 450 i 150 mg/kg/dobę (około 10 i 6 razy MRHD, odpowiednio, na podstawie mg/m²). Nie stwierdzono żadnych dowodów na występowanie wad rozwojowych płodu u szczurów. W przypadku podawania ciężarnym królikom, podczas organogenezy, niezwiązane z dawką zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych płodu i zmian w układzie kostnym obserwowano przy najniższej badanej dawce (25 mg/kg/dobę, w przybliżeniu równej MRHD w przeliczeniu na mg/m²) i większej. Zmniejszona masa płodu była obserwowana przy dawkach 50 mg/kg/dobę (w przybliżeniu 2 razy więcej niż MRHD w mg/m²) i większych. Nie stwierdzono toksyczności u matki w przypadku dawek 50 mg/kg/dobę lub mniejszych.

W badaniu dotyczącym rozwoju pre- i postnatalnego, bupropion podawany doustnie ciężarnym szczurom w dawkach do 150 mg/kg/dobę (około 3-krotność MRHD w mg/m²) od implantacji zarodka do laktacji nie miał wpływu na wzrost lub rozwój szczeniąt.

Laktacja

Podsumowanie ryzyka

Dane z opublikowanej literatury donoszą o obecności bupropionu i jego metabolitów w mleku ludzkim (patrz Dane). Nie ma danych dotyczących wpływu bupropionu lub jego metabolitów na produkcję mleka. Ograniczone dane pochodzące z raportów po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wykazały wyraźnego związku z występowaniem działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią. Należy rozważyć korzyści rozwojowe i zdrowotne wynikające z karmienia piersią, a także kliniczną potrzebę stosowania produktu FORFIVO XL przez matkę oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane FORFIVO XL u dziecka karmionego piersią lub związane z podstawowym stanem matki.

Dane

W badaniu laktacyjnym z udziałem dziesięciu kobiet, mierzono poziomy doustnie podawanego bupropionu i jego aktywnych metabolitów w odciągniętym mleku. Średnia dzienna ekspozycja niemowlęcia (przy założeniu dziennego spożycia 150 mL/kg) na bupropion i jego aktywne metabolity wynosiła 2% dawki skorygowanej o masę ciała matki. W raportach po wprowadzeniu produktu do obrotu opisywano napady drgawek u niemowląt karmionych piersią. Związek narażenia na bupropion z tymi napadami jest niejasny.

Stosowanie u dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność w populacji pediatrycznej nie zostały ustalone. Podczas rozważania zastosowania produktu FORFIVO XL u dziecka lub nastolatka należy zrównoważyć potencjalne ryzyko z potrzebą kliniczną.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Z około 6000 pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniach klinicznych z zastosowaniem bupropionu chlorowodorku w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (badania dotyczące depresji i zaprzestania palenia), 275 było w wieku ≥ 65 lat, a 47 było w wieku ≥ 75 lat. Ponadto kilkuset pacjentów w wieku ≥ 65 lat uczestniczyło w badaniach klinicznych z zastosowaniem postaci chlorowodorku bupropionu o natychmiastowym uwalnianiu (badania dotyczące depresji). Nie zaobserwowano ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pomiędzy tymi uczestnikami a młodszymi uczestnikami. Zgłaszane doświadczenia kliniczne nie wykazały różnic w reakcjach pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku i młodszymi, ale nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych osób w podeszłym wieku.

Bupropion jest intensywnie metabolizowany w wątrobie do aktywnych metabolitów, które są dalej metabolizowane i wydalane przez nerki. Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych może być większe u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku częściej występuje zmniejszona czynność nerek, może być konieczne uwzględnienie tego czynnika w doborze dawki; przydatne może być monitorowanie czynności nerek .

Niedobór nerek

Ponieważ nie ma mniejszej mocy dla produktu FORFIVO XL, nie zaleca się stosowania produktu FORFIVO XL u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek .

Niedobór wątroby

Ponieważ nie ma mniejszej mocy dla produktu FORFIVO XL, nie zaleca się stosowania produktu FORFIVO XL u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby .