Flavivirus

OPIS WYDARZENIA

Flavivirusy należą do rodziny arbowirusów. Na całym świecie znanych jest ponad 60 takich wirusów. Wirusy te mają pewne wspólne cechy. Większość z nich ma średnicę 40 do 50 nm i są to otoczkowe, dodatnio-sensowne, jednoniciowe wirusy kwasu rybonukleinowego (RNA), które są przenoszone przez stawonogi, szczególnie komary i kleszcze.1 Klinicznie wirusy te mogą powodować gorączki krwotoczne i zapalenie mózgu. Niniejszy rozdział skupia się na tych, które wywołują gorączkę krwotoczną: żółtą gorączkę, chorobę leśną Kyasanur, omską gorączkę krwotoczną i gorączkę denga. Istnieje co najmniej potencjalna możliwość wytworzenia z tych wirusów broni biologicznej.

Należy docenić, że w warunkach naturalnych, infekcje te mają szerokie spektrum występowania: od łagodnych do ciężkich. Z klinicznego punktu widzenia, wirusy te mogą występować w podobny sposób z wynikami, które mogą obejmować gorączkę, często dwufazową; względną bradykardię; niedociśnienie; skazę krwotoczną; wybroczyny; krwawienie z nosa; krwioplucie; hematemezę; melenę; hematochezję; i krwiomocz. Wyniki badań laboratoryjnych mogą obejmować leukopenię, trombocytopenię, hemokoncentrację, podwyższone wyniki testów czynnościowych wątroby oraz wydłużony czas krwawienia lub czas protrombinowy lub czas częściowej tromboplastyny po aktywacji. Śmierć u zakażonych pacjentów jest często wtórna do krwawienia, wstrząsu i niewydolności narządowej. Diagnostyka różnicowa tych zakażeń jest szeroka i obejmuje grypę, wirusowe zapalenie wątroby, posocznicę gram-ujemną, meningokokemię, zespół wstrząsu toksycznego, zakażenia riketsjowe, leptospirozę, dur brzuszny, gorączkę Q, malarię, inne wirusowe gorączki krwotoczne, kolagenowe choroby naczyń, ostrą białaczkę i zaburzenia płytkowe.

Gorączka żółta, omska gorączka krwotoczna i choroba leśna Kyasanur zostały uznane przez Grupę Roboczą ds. Cywilnej Obrony Biologicznej za posiadające pewne kluczowe cechy charakteryzujące czynniki biologiczne, które stanowią szczególnie poważne ryzyko, jeśli zostaną użyte jako broń biologiczna przeciwko ludności cywilnej: (1) wysoka zachorowalność i śmiertelność; (2) możliwość przenoszenia z osoby na osobę; (3) niska dawka zakaźna i wysoka zakaźność w wyniku rozprzestrzeniania się aerozolu, z proporcjonalną zdolnością do wywoływania dużych epidemii; (4) niedostępność skutecznej szczepionki lub jej ograniczona dostępność; (5) możliwość wywołania paniki wśród ludności dotkniętej chorobą; (6) dostępność patogenu lub toksyny; (7) możliwość produkcji na dużą skalę; (8) stabilność środowiska; oraz (9) wcześniejsze badania i rozwój jako broni biologicznej.2 Gorączka denga nie jest uwzględniana w tej grupie, ponieważ początkowe zakażenie rzadko powoduje gorączkę krwotoczną i nie jest przenoszona przez aerozol o małych cząsteczkach.3 Żółta gorączka była uzbrajana w ramach ofensywnego programu broni biologicznej Stanów Zjednoczonych aż do jego zaprzestania w 1969 r., ale być może została uzbrojona przez Koreę Północną.3

Okres inkubacji żółtej gorączki wynosi zwykle od 3 do 6 dni, po czym mogą wystąpić objawy w postaci gorączki, złego samopoczucia, bólu głowy, światłowstrętu, nudności, wymiotów i drażliwości. Badanie fizykalne na początku objawów ujawnia pacjenta, który jest gorączkowy; toksyczny w wyglądzie; i który ma hiperemiczną skórę, nastrzyknięte spojówki, powleczony język i tkliwość nadbrzusza lub wątroby. Może być obecny objaw Fageta, względna bradykardia z gorączką. Po 3 do 5 dniach pacjent wraca do zdrowia lub wchodzi w kolejny etap choroby piorunującej, w którym dochodzi do rozległego uszkodzenia wątroby z żółtaczką (stąd nazwa „żółta gorączka”). Nierzadko dochodzi do niewydolności nerek. Może wystąpić skaza krwotoczna, powodująca krwawienie z nosa, sączenie z dziąseł, wybroczyny, wybroczyny krwawe, krwiomocz często określany jako „czarne wymioty”, melenę, krwiomocz, małopłytkowość i rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe. Może również dojść do zapalenia mięśnia sercowego, encefalopatii i wstrząsu. Wskaźnik śmiertelności wynosi od 20% do 50%. Jeśli ktoś przeżyje, można spodziewać się pełnego wyzdrowienia.

Diagnoza żółtej gorączki może być bardzo trudna w pojedynczych przypadkach; kiedy występują epidemie, lekarze są czujni, a diagnoza jest bardziej oczywista. W krajach tropikalnych rozpoznanie jest często kliniczne. Biopsja wątroby może być wykonana w celu zidentyfikowania charakterystycznych zmian patologicznych, takich jak ciałka Councilmana i martwica midzykomorowa. Wyniki biopsji nie są jednak bezwzględne i nie wykluczają ewentualnego rozpoznania. Co więcej, biopsja wątroby w żółtej gorączce może być związana z masywnym krwotokiem. Kraje rozwinięte dysponują specjalistycznymi laboratoriami, które mogą pomóc w postawieniu diagnozy. W takich placówkach diagnozę można postawić na podstawie hodowli wirusów, reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR), a najlepiej na podstawie testów ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), w których poszukuje się wzrostu IgM podczas ostrej infekcji lub IgG w późniejszym okresie.4

W przypadku pacjentów z chorobą lasu Kyasanur, po okresie inkubacji trwającym od 3 do 12 dni, może wystąpić ciężka choroba gorączkowa, która może mieć charakter dwufazowy. Pacjent może skarżyć się na ostry początek bólu głowy, światłowstręt, mialgię, objawy ze strony górnych dróg oddechowych, wymioty i biegunkę. Badanie fizykalne może ujawnić gorączkę u pacjenta z względną bradykardią; hipotensję; rumień twarzy; zapalenie spojówek; pęcherzyki podniebienne; powiększenie węzłów chłonnych; powiększenie wątroby; oraz objawy skazy krwotocznej, w tym wybroczyny, krwawienia z nosa, krwiomocz, krwioplucie, melenę i hematochezję. U pacjentów może wystąpić krwotoczny obrzęk płuc, który jest najczęstszą przyczyną zgonu. Śmiertelność może sięgać 8%.5 Może wystąpić niewydolność nerek lub wątroby. U 20% do 50% osób po kilku dniach pozornej poprawy nastąpi przejście do drugiego etapu choroby. Podczas tego etapu mogą wystąpić objawy zapalenia mózgu.6

Pełna morfologia krwi może wykazywać leukopenię, hemokoncentrację i trombocytopenię. Mogą być również widoczne podwyższone wyniki testów czynnościowych wątroby i nerek. Wirus może być bezpośrednio izolowany z krwi w ciągu pierwszych 12 dni choroby. Podczas pracy z tymi próbkami należy podjąć odpowiednie laboratoryjne środki ostrożności. Badania serologiczne są dostępne dla IgM i IgG.

W warunkach naturalnych omska gorączka krwotoczna jest, na szczęście, samoograniczającym się ostrym zakażeniem, tylko u niewielkiej mniejszości pacjentów rozwijają się powikłania krwotoczne. Śmiertelność wynosi od 0,5% do 3%. Klinicznie okres inkubacji wynosi od 3 do 7 dni, a pacjent ma objawy podobne do tych, które obserwuje się u pacjentów z chorobą Kyasanur Forest; jednakże, zazwyczaj nie dochodzi do zajęcia ośrodkowego układu nerwowego. Diagnozę stawia się poprzez wykrycie wirusowego RNA metodą PCR lub poprzez serodiagnostykę przy użyciu ELISA IgM i IgG.

Gorączka denga występuje na całym świecie w tropikach. Częstość występowania infekcji wirusowych dengi wzrasta od połowy lat 50-tych XX wieku. W przeszłości wirusy dengi wywoływały sporadyczne i rzadkie epidemie. Jednak w ciągu ostatniego półwiecza zakażenia dengą osiągnęły rozmiary pandemii, a pacjenci zaczęli zapadać na cięższe choroby kliniczne. Do 1998 roku 1,5 miliona przypadków gorączki denga i gorączki krwotocznej denga z 56 krajów stanowiło pierwszą światową pandemię. Po pandemii w 1998 roku, 3 lata później nastąpił kolejny światowy wybuch epidemii w 2001 roku. W ciągu 50 lat częstość występowania zakażeń wirusem dengi wzrosła około 30-krotnie, dotykając około 51 milionów ludzi rocznie na całym świecie. W samym Puerto Rico w ciągu ostatnich 10 lat wydano ponad 250 milionów dolarów na walkę z konsekwencjami tej choroby.7 Dramatyczną zmianę w epidemiologii choroby przypisuje się przesunięciu populacji z obszarów wiejskich do ośrodków miejskich oraz wzrostowi liczby podróży międzynarodowych i handlu, które charakteryzowały XX wiek.

Istnieją cztery serotypy wirusa dengi: DEN-1, DEN-2, DEN-3, i DEN-4. Wszystkie wywołują kliniczną gorączkę denga. Denga może być oddzielona od innych tropikalnych chorób zakaźnych tym, że odpowiedź immunologiczna na infekcję wirusową jest stosunkowo wyjątkowa. Uważa się, że ustąpienie pierwotnego zakażenia powoduje dożywotnią odporność na serotyp zakażający, ale tylko krótkotrwałą ochronę przed innymi serotypami. Po przejściowym okresie względnej odporności, pacjenci narażeni na zakażenie stają się podatni na wtórne zakażenia innymi serotypami DEN. To głównie zakażenia wtórne, szczególnie DEN-2, częściej prowadzą do ciężkiego przebiegu choroby i gorączki krwotocznej dengi.8 Przekonująco argumentowano, że zależne od przeciwciał wzmocnienie zakażeń wtórnych jest odpowiedzialne za zwiększoną wiremię i rozwój gorączki krwotocznej dengi.

Pacjenci z pierwotnymi zakażeniami często prezentują objawy gorączki dengi, podczas gdy pacjenci z wtórnymi zakażeniami innym serotypem mogą prezentować gorączkę krwotoczną dengi. Okres inkubacji gorączki denga wynosi od 2 do 15 dni. Klasyczna postać gorączki denga, lub „gorączka złamanych kości”, to zespół objawów związanych z gorączką, czołowym bólem głowy, bólem zaoczodołowym, silną mialgią i silną arthralgią. Zespołowi może towarzyszyć nastrzyknięcie spojówek, podrażnienie gardła, nudności, wymioty i drobnoplamista wysypka, która rozprzestrzenia się odśrodkowo. Początkowo gorączka wzrasta gwałtownie przez 2 do 7 dni, po czym może się obniżyć, by ponownie pojawić się 24 godziny później (stąd nazwa „gorączka siodłowa”). Podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych odnotowano w ponad 80% przypadków, a w niektórych przypadkach doszło do piorunującej niewydolności wątroby. Przez 4 do 5 dni po zakażeniu może być widoczna transcytopenia, chociaż nie jest to powszechne zjawisko. Chociaż gorączka denga jest zwykle zakażeniem samoograniczającym się, mogą jej towarzyszyć powikłania krwotoczne. Ciężkie krwawienia, zwłaszcza z przewodu pokarmowego, mogą być śmiertelnym powikłaniem gorączki denga.9-11

Gorączkę krwotoczną dengi odróżnia się od gorączki denga na podstawie zwiększonego wycieku kapilarnego osocza z towarzyszącą hemokoncentracją (wzrost hematokrytu powyżej 20%) i małopłytkowością. Wysięki opłucnowe i wodobrzusze są możliwymi powikłaniami przecieku mikronaczyniowego. Nagłe wynaczynienie osocza, zwykle towarzyszące deferencjacji, jest odpowiedzialne za niewydolność krążenia związaną z zespołem wstrząsu denga. Dokładna kaskada patologiczna stojąca za przeciekiem mikronaczyniowym w gorączce krwotocznej denga jest niejasna, ale wydaje się być związana z wysokim mianem wirusa powodującym aktywację dopełniacza i uwalnianie cytokin, które z kolei powodują dysfunkcję śródbłonka i wynikający z tego przeciek osocza.12 Śmiertelność może sięgać 50%. Rozpoznanie stawiane jest serologicznie. Można zastosować test opaski uciskowej, ale nie jest on swoisty dla choroby.

.