First Metatarsal Bone

Heterotopowe tworzenie kości/ektopowe zwapnienie

Zaburzenia kostnienia heterotopowego to takie, w których kość rozwija się poza szkieletem i w obrębie tkanek miękkich (Tabela 18-13C).53 Zaburzenia procesów różnicowania i dojrzewania umożliwiają komórkom prekursorowym przekształcenie się w osteoblasty, które następnie wytwarzają prawidłową kość śródchrzęstną lub błoniastą, ale w nieprawidłowych, pozaszkieletowych miejscach. Sporadyczne heterotopowe tworzenie kości występuje w miejscach ciężkich ran i oparzeń, po urazach rdzenia kręgowego i w miejscach owrzodzeń ciśnieniowych. Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP, MIM 135100) jest niepełnosprawnym zaburzeniem ektopowego tworzenia kości, które może rozwijać się spontanicznie lub w miejscach urazu i prowadzi do ankylozy wszystkich głównych stawów, co poważnie ogranicza ruchomość.53,487 Charakteryzuje się postępującym ektopowym kostnieniem mięśni szkieletowych i tkanki łącznej (powięzi, ścięgien, więzadeł) prowadzącym do unieruchomienia i zrostu żuchwy, szyi, kręgosłupa, bioder i innych stawów oraz rozwoju „drugiego szkieletu”, który otacza i więzi ciało. Zaburzenie może być obecne przy urodzeniu i często ujawnia się do 5 roku życia. FOP wiąże się również z wrodzonymi nieprawidłowościami dużych palców u stóp (hallux valgus, zniekształcone pierwsze kości śródstopia, monofalangizm), charakterystycznymi rysami twarzy (długa wąska twarz, mała żuchwa, nisko osadzone uszy), głuchotą, łysieniem skóry głowy i łagodnym opóźnieniem rozwoju.488 Mikroskopowo można zaobserwować prawidłową, ale ektopową osteogenezę endochondralną, która występuje po poprzedzającej fazie zapalnej, rozwijającej się przy braku urazu lub po niewielkim urazie, takim jak immunizacja; przebieg patologiczny przebiega przez fazy nacieku monocytarnego, degeneracji włókien mięśniowych, proliferacji włóknistej, angiogenezy, chondrogenezy i osteogenezy.53 Chociaż zwykle występuje sporadycznie, ponieważ osoby dotknięte chorobą rzadko się rozmnażają, FOP może być przekazywana jako cecha autosomalna dominująca. Choroba ta jest głównie spowodowana wysoce specyficzną mutacją (c.617G > A prowadzącą do Arg206His) w ACVR1 (kodującym receptor aktywiny A, typ-1); inną opisaną mutacją ACVR1 u pacjentów z klasycznym FOP jest c.744G > C transwersja prowadząca do Arg258Ser.53,489 Aktywiny są członkami nadrodziny TGFβ, która obejmuje białka morfogenetyczne kości (BMPs) wraz z inhibinami i czynnikiem hamującym przewód Mullera. ACVR1 koduje receptor BMP typu I, który ulega ekspresji w chondrocytach i osteoblastach.53 Mutacja Arg206His w ACVR1 znajduje się na styku cytoplazmatycznych domen aktywacyjnych glicyny i kinazy tyrozynowej receptora i prowadzi do powstania konstytutywnie aktywnego produktu receptora BMP typu I, który sygnalizuje poprzez szlaki transdukcji SMAD i kinazy białkowej aktywowanej mitogenami, aby skierować pluripotencjalny pień mezenchymalny na szlak chondrogenny prowadzący do (ektopowego) endochondralnego tworzenia nowej kości. Same BMPs są w stanie stymulować pełną osteogenezę endochondralną w miejscach ektopowych.490 Opisano pacjentów z klinicznymi wariantami FOP i mutacjami ACVR1 innymi niż Arg206His i Arg258Ser; zostali oni sklasyfikowani jako pacjenci z FOP i nieprawidłowościami mózgu, oka lub szpiku kostnego, albo jako pacjenci z wariantami FOP – bez nieprawidłowości wielkich palców u stóp lub z mniej nasiloną osteogenezą heterotopową; Pacjenci z mutacją w kodonie 328 mają różne nasilenie od klasycznego do późnego FOP; pacjenci z mutacją Arg201Ile w ACVR1 mają dorosły początek kostnienia pozaszkieletowego i normalne palce u stóp.53,491 Leczenie tych pacjentów jest przede wszystkim objawowe i paliatywne w możliwym zakresie, chociaż immunosupresja może zmniejszyć nasilenie kostnienia pozaszkieletowego.53,492

Progresywna kostniejąca heteroplazja (POH, MIM 166350) charakteryzuje się występowaniem licznych ognisk (tułów, kończyny lub palce) skórnego śródściennego kostnienia związanego z tkanką tłuszczową (osteoma cutis), rozpoczynającego się w okresie niemowlęcym, przy braku miejscowego urazu lub odczynu zapalnego.53 Zmiany mogą być bezobjawowe lub bolesne. Z czasem kostnienie heterotopowe postępuje do mięśni szkieletowych i głębokiej tkanki łącznej i może być włączone do kości szkieletowej. POH jest przekazywana jako cecha autosomalna dominująca i występuje zarówno u chłopców, jak i u dziewcząt; jest spowodowana inaktywującymi mutacjami allelu GNAS, dziedziczonymi zwykle od ojca.493,494 Ojcowskie przekazanie zmutowanego GNAS wiąże się z istotnym wewnątrzmacicznym ograniczeniem wzrostu i cięższymi objawami klinicznymi POH niż w przypadku przekazania mutacji GNAS przez matkę.494 Identyczne mutacje w GNAS mogą być klinicznie manifestowane jako POH, rzekoma niedoczynność przytarczyc (PHP) lub rzekoma niedoczynność przytarczyc (PPHP) u różnych członków tej samej rodziny (np. 1 bp del, 725C); wszystkie te zaburzenia są związane z kostnieniem podskórnym (skórnym) (jak omówiono wcześniej). Chorzy z POH nie mają jednak fizycznych cech dziedzicznej osteodystrofii Albrighta ani nie są hormonooporni. Obecnie dostępne jest jedynie leczenie objawowe pacjentów z POH.

Wapnienie/skostnienie pozaszkieletowe może występować sporadycznie w wielu stanach hiperkalcemicznych, hiperfosfatemicznych lub dystroficznych (niewydolność nerek, hipo- i hiperparatyroidyzm, sarkoidoza, po lizie komórek wywołanej chemioterapią nowotworów, martwica tkanki tłuszczowej podskórnej, zapalenie skórno-mięśniowe, miażdżyca), a także w specyficznych chorobach (np, Pseudohypoparatyroidyzm typu IA, zespół McCune-Albrighta).495 Rodzinna kalcynoza guzowata jest schorzeniem charakteryzującym się odkładaniem kryształów zasadowego fosforanu wapnia w tkankach miękkich, przestrzeniach okołostawowych i niekiedy w kości. Opisano hiperfosfatemiczne i normofosfatemiczne formy rodzinnej kalcynozy guzowatej. Rodzinna hiperfosfatemiczna kalcynoza guzowata objawia się w dzieciństwie nawracającymi bólami kostnymi, rozległymi i dużymi skórnymi, okołostawowymi i naczyniowymi złogami fosforanu wapnia; u niektórych pacjentów ektopowe zwapnienia mogą być ograniczone do powiek; radiologicznie charakteryzuje się hiperostozą korową, odczynem okostnowym i złogami mineralnymi wokół dużych stawów, szczególnie biodrowych i barkowych.496,497 Mikroskopowo występuje reakcja histiocytarna z tworzeniem zwapniałych struktur o charakterze bursy.498 W badaniach laboratoryjnych stwierdza się znaczną hiperfosfatemię i względną hipofosfaturię spowodowaną zwiększoną reabsorpcją fosforanów w kanalikach nerkowych oraz nieprawidłowe lub podwyższone stężenie kalcytriolu w surowicy, ponieważ mimo hiperfosfatemii wydzielanie PTH nie jest zwiększone, a synteza kalcytriolu i jelitowe wchłanianie wapnia pozostają zachowane. Zaburzenia te wynikają z czynnościowej utraty działania FGF23 i w konsekwencji niezakłóconej reabsorpcji fosforanów w kanalikach nerkowych. Patofizjologia tego zaburzenia jest więc lustrzanym odbiciem patofizjologii związanej z postaciami krzywicy hipofosfatemicznej i osteomalacji spowodowanej nowotworami sprzężonymi z chromosomem X, w których dochodzi do nadmiernej produkcji i aktywności FGF23 prowadzącej do hiperfosfaturii, a w konsekwencji do hipofosfatemii, krzywicy i osteomalacji. Rodzinna hiperfosfatemiczna kalcynoza guzowata jest genetycznie heterogenna. Homozygotyczne mutacje inaktywujące (Ser71Gly; Met96Thr, Ser129Phe) w FGF23 zostały zidentyfikowane u pacjentów z tym zaburzeniem; w przypadku braku FGF23, nerkowa resorpcja kanalikowa przefiltrowanego fosforanu nie jest hamowana.496 Częściej u pacjentów z rodzinną hiperfosfatemiczną kalcynozą guzowatą wykrywane są bialleliczne mikrodelecje typu loss-of-function, splice site oraz mutacje typu missense lub nonsense (Arg162Stop, Thr272Lys, Cys574Gly, Gln592Stop) w GALNT3 (UDP-N-acetylo-alfa-D-galaktozamina: polipeptydowa N-acetylgalaktozaminylotransferaza 3).Produktem GALNT3 jest transferaza glikozylowa, która inicjuje O-glikozylację, w której N-acetylogalaktozamina jest pierwszym cukrem w łańcuchu bocznym, krok, który jest niezbędny do wydzielania nienaruszonego i funkcjonalnego FGF23. Brak O-glikozylacji FGF23 przy Thr178 w aparacie Golgiego pozwala na jego szybkie wewnątrzkomórkowe rozszczepienie pomiędzy Arg179 i Ser180 do biologicznie nieaktywnych aminowych i karboksylowych fragmentów końcowych.500 Stężenia nienaruszonego FGF23 w surowicy są niskie lub niewykrywalne, podczas gdy poziomy karboksylowego terminala FGF23 są podwyższone u pacjentów z rodzinną kalcyfikacją nowotworową spowodowaną mutacją jednego z genów. Leczenie doustnymi lekami wiążącymi fosforany i inhibitorem anhydrazy węglowej acetazolamidem spowodowało hiperfosfaturię i reabsorpcję ektopowych zwapnień bez zmiany stężenia fosforanów i wapnia w surowicy.501 Zespół hiperostozy hiperfosfatemii (MIM 610233) jest kliniczną odmianą rodzinnej kalcynozy guzowatej i jest również spowodowany mutacjami w FGF23 lub GALNT3; objawy i oznaki mogą poprzedzać rozwój bardziej typowego fenotypu rodzinnej kalcynozy guzowatej.499,500 Hiperfosfatemiczna rodzinna kalcynoza guzowata została również przypisana homozygotycznej mutacji utraty funkcji (His193Arg) w KL kodującej α-klotho, kofaktora niezbędnego do interakcji FGF23 z jego receptorem w kanaliku nerkowym.502 Rodzinna normofosfatemiczna kalcynoza guzowata jest formą zwapnienia dystroficznego, ponieważ zmiany zapalne zawsze poprzedzają zwapnienie ektopowe, które jest spowodowane mutacjami inaktywującymi (Arg344Stop, Lys1495Glu) w SAMD9 (kodującym białko SAMD9 zawierające domenę 9), 1589-aminokwasowym białku, które reguluje podziały komórkowe, ruchliwość i długowieczność.503 Generacja SAMD9 odpowiada na czynnik martwicy nowotworów alfa (TNFα) i interferon-gamma (IFNγ) i reguluje ekspresję EGR1 (MIM 128990), czynnika transkrypcyjnego, który kontroluje ekspresję TGFB1 i jest zaangażowany w migrację komórek, zapalenie i zwapnienie tkanek.504

.