Fidaxomicin: A Novel Macrocyclic Antibiotic for the Treatment of Clostridium difficile Infection

Streszczenie i wprowadzenie

Abstract

Purpose The pharmacology, clinical efficacy, safety, dosage and administration, and place in therapy of fidaxomicin for the treatment of Clostridium difficile infection (CDI) are reviewed.
Podsumowanie Fidaksomycyna, antybiotyk makrocykliczny, ma wąskie spektrum działania wobec gram-dodatnich beztlenowców i jest bakteriobójcza wobec C. difficile. Nie wykazuje aktywności wobec bakterii gram-ujemnych. Fidaksomycyna wykazuje minimalną aktywność wobec gatunków Bacteroides, co może być korzystne w utrzymaniu odporności na kolonizację i ochronie przewodu pokarmowego przed kolonizacją przez C. difficile. Minimalne stężenie hamujące dla 90% organizmów dla fidaksomycyny wobec C. difficile wynosiło od 0,0078 do 2 μg/mL w badaniach in vitro. Po podaniu doustnym wykrywane są stężenia w kale, które są wprost proporcjonalne do podanej dawki. Nie odnotowano oporności na fidaksomicynę in vivo. W badaniach klinicznych wykazano, że fidaksomycyna jest nieporównywalnie lepsza od wankomycyny w leczeniu łagodnej do średnio ciężkiej postaci CDI. Profil działań niepożądanych fidaksomycyny jest porównywalny do profilu działań niepożądanych wankomycyny. Zalecana dawka w leczeniu CDI to fidaksomycyna 200 mg doustnie dwa razy na dobę przez 10 dni. Podawanie fidaksomycyny należy rozważyć u pacjentów, którzy wcześniej byli leczeni metronidazolem lub wankomycyną z powodu CDI i u których rozpoznano nawracające CDI, w którym wyizolowano szczep inny niż NAP1/BI/027. W ośrodkach, w których nie ma możliwości typowania szczepów, można rozważyć zastosowanie fidaksomycyny u pacjentów z nawracającym CDI, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie schematem zastosowanym w pierwszym epizodzie CDI.
Wniosek Fidaksomycyna jest dobrze tolerowanym środkiem w leczeniu CDI i wykazano, że jest nie gorsza od wankomycyny w leczeniu CDI o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego.

Wprowadzenie

Ostatnie dane sugerują, że Clostridium difficile prześcignęło metycylinoopornego Staphylococcus aureus jako główną przyczynę zakażeń szpitalnych. Ciężkość i częstość występowania chorób związanych z C. difficile wzrosła w ciągu ostatniej dekady. Pojawienie się nowego, hiperwirulentnego, wielolekoopornego szczepu C. difficile (NAP1/BI/027) jest związane ze wzrostem częstości występowania zakażeń, ich ciężkości i śmiertelności na całym świecie. Częstość występowania zakażeń C. difficile (CDI) w Stanach Zjednoczonych szacuje się obecnie na 450 000-700 000 przypadków rocznie. Chociaż kiedyś CDI dotyczyło głównie ciężko chorych i starszych pacjentów, staje się ono coraz bardziej powszechne u zdrowych osób z minimalnym kontaktem z placówkami opieki zdrowotnej. Do niedawna CDI była uważana głównie za chorobę szpitalną, ale doniesienia o CDI nabytej drogą środowiskową budzą obawy, że może to być potencjalnie powszechne środowisko dla rozwoju CDI. Doniesienia o CDI nabytej drogą środowiskową doprowadziły do badań nad przyczyną CDI w tym środowisku.

Różne czynniki są związane z rozprzestrzenianiem się hiperwirulentnego szczepu NAP1/BI/027 C. difficile. Jednym z problemów związanych z szerokim rozprzestrzenianiem się tego hiperwirulentnego szczepu jest nadprodukcja toksyn A i B, która, jak się uważa, jest spowodowana mutacją w genie (tcdC) kodującym negatywny regulator produkcji toksyn. Wiadomo, że ten endemiczny szczep wytwarza również toksynę dwuskładnikową, ale funkcja tej toksyny w patogenezie CDI pozostaje nieznana.

Oporność na antybiotyki jest kolejną cechą charakterystyczną szczepu NAP1/BI/027. Stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania prowadzi do powstawania ognisk lekoopornych szczepów C. difficile, które ustępują po ograniczeniu stosowania antybiotyków. Przykładem tego jest szczep NAP1/BI/027, który nabył oporność na fluorochinolony w odpowiedzi na ich powszechne stosowanie w placówkach służby zdrowia.

Nadmierne stosowanie antybiotyków i brak dostępnych opcji leczenia pozostają głównymi wyzwaniami w zapobieganiu i leczeniu CDI. Stosowanie antybiotyków jest zarówno czynnikiem ryzyka rozwoju CDI, jak i podstawą leczenia. Niestety, stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania zaburza prawidłową florę jelitową, sprzyjając rozwojowi CDI poprzez nieopanowane namnażanie się C. difficile.

Metronidazol i doustna wankomycyna to dwie podstawowe metody leczenia antybiotykami, ale wskaźniki nawrotów CDI pozostają wysokie w przypadku obu środków. Częstość nawrotów CDI po wstępnym leczeniu wynosi około 20-25%, a częstość kolejnych nawrotów 50-65%. Ponadto, ostatnio zgłoszono zwiększone wskaźniki niepowodzenia leczenia metronidazolem w leczeniu ciężkiej postaci CDI (zdefiniowanej w wytycznych dotyczących CDI jako leukocytoza wynosząca co najmniej 15 000 komórek/μL, stężenie kreatyniny w surowicy co najmniej 1,5 raza większe od wartości wyjściowej, niedociśnienie, wstrząs, niedrożność jelit lub megacolon). W związku z tym wytyczne Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) i Infectious Diseases Society of America (IDSA) zalecają doustną wankomycynę w leczeniu ciężkich zakażeń.

Ze względu na wzrost ciężkości i nawrotów CDI oraz brak alternatywnych terapii, trwają badania nad nowymi metodami leczenia. W listopadzie 2010 r. firma Optimer Pharmaceuticals złożyła w Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) wniosek o dopuszczenie fidaksomycyny do stosowania w leczeniu CDI i zapobieganiu nawrotom CDI u dorosłych. W styczniu 2011 r. fidaksomicyna uzyskała oznaczenie leku sierocego w leczeniu CDI u dzieci. W dniu 27 maja 2011 r. fidaksomicyna została zatwierdzona przez FDA do leczenia CDI u dorosłych. W niniejszym przeglądzie podsumowano farmakologię, badania kliniczne, skuteczność, dane dotyczące bezpieczeństwa oraz miejsce w terapii fidaksomycyny w leczeniu CDI.