FGG

Dysfibrynogenemia (OMIM 134820 Aα-Chain, 134830 Bβ-Chain, and 134850 γ-Chain)

W dysfibrynogenemii w osoczu krążą strukturalne warianty fibrynogenu.9,10 Przypadki, w których dysfunkcyjne białko występuje w małych ilościach, można określić mianem hipodysfibrynogenemii. Pierwszą rodzinę z dysfibrynogenemią (insercja 15 aminokwasów po Gln350 w łańcuchu γ) opisano w 1964 roku. Rzeczywista częstość występowania wrodzonej dysfibrynogenemii nie jest znana, ponieważ większość dotkniętych nią osób jest prawdopodobnie bezobjawowa.

Wrodzone dysfibrynogenemie są prawie wszystkie autosomalnymi dominującymi cechami spowodowanymi mutacjami typu missense w genie fibrynogenu (www.geht.or/databaseand/fibrinogen).6,9,10 Opisano substytucje aminokwasowe, które zmieniają uwalnianie fibrynopeptydów, sieciowanie, polimeryzację lub degradację. Diagnozę ustala się na podstawie stwierdzenia niskiego poziomu fibrynogenu w teście szybkości krzepnięcia w stosunku do fibrynogenu immunoreaktywnego. Najczęściej opisywane defekty funkcjonalne są wyraźnie zależne od testów dostępnych w laboratoriach klinicznych i jest mało prawdopodobne, aby reprezentowały pełne spektrum mutacji powodujących dysfunkcję fibrynogenu. Warianty łatwo wykrywalne w laboratoriach klinicznych zwykle mają defekty w uwalnianiu fibrynopeptydów (np. FGA-Arg16His i FGA-Arg16Cys ) lub polimeryzują powoli (np. FGG-Ser434Asn , FGG-Arg275Cys i FGG-Arg275His). Rzeczywiście, około 45% mutacji w bazie danych dotyczących dysfibrynogenemii obejmuje substytucje w FGA-Arg16 lub FGG-Arg275, co przynajmniej częściowo odzwierciedla łatwość, z jaką te warianty są wykrywane przez powszechnie stosowane testy funkcjonalne.

Większość osób z dysfibrynogenemią jest bezobjawowa.9,10 W niedawnym wieloośrodkowym badaniu wrodzonej dysfibrynogenemii 58% zidentyfikowano przypadkowo na podstawie nieprawidłowego testu krzepnięcia. W ciągu średniej obserwacji trwającej 8,8 roku częstość występowania poważnych krwawień i zakrzepicy wynosiła odpowiednio 2,5 i 18,7 na 1000 pacjentolat,10 przy szacowanej skumulowanej częstości występowania wynoszącej 19,2% i 30,1% w wieku 50 lat. Nie stwierdzono wyraźnego związku między objawami a poziomem fibrynogenu, nieprawidłowościami czynnościowymi lub mutacjami genu, co jest zgodne ze starszymi obserwacjami, że częste substytucje, takie jak FGA-Arg16His i FGA-Arg16Cys, występują zarówno u osób bezobjawowych, jak i u pacjentów z krwawieniem lub zakrzepicą.

Objawy krwawienia są zwykle stosunkowo łagodne, często występują epistaksja, łatwe siniaczenie i krwawienie miesiączkowe.9,10 Poważniejsze krwawienia, w tym krwiaki tkanek miękkich, krwotoki, krwotoki pooperacyjne oraz krwawienia w czasie i po ciąży zdarzają się, ale są rzadsze. Poważne krwawienia wydają się występować głównie między 20 a 40 rokiem życia, częściowo z powodu wyzwań hemostatycznych związanych z porodem. Zgłaszano również przypadki nieprawidłowego gojenia się ran i samoistnych poronień.

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe dotyczą przede wszystkim krążenia żylnego, choć zdarzają się również zdarzenia tętnicze.9,10 W jednym z badań średni wiek wystąpienia zdarzeń żylnych i tętniczych (34 i 49 lat) był znacznie niższy niż w populacji ogólnej.10 Stwierdzono dużą częstość występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE) w chwili rozpoznania, a częstość występowania w okresie obserwacji była podobna jak u nosicieli polimorfizmu czynnika V Leiden (G1691A). Istnieje silny związek między niektórymi wariantami fibrynogenu a zakrzepicą żylną. Mutacje związane z zakrzepicą skupiają się na C-końcu łańcucha Aα i w pobliżu miejsca rozszczepienia trombiny na łańcuchu Bβ. Opisano nieprawidłowości w polimeryzacji i sieciowaniu fibryny, strukturze skrzepu i podatności na fibrynolizę. Syndrom Dusarta” spowodowany przez FGA-Arg554Cys (fibrynogen Paris V) był związany z zakrzepicą żylną i nagłym zgonem u nastolatków i młodych dorosłych w kilku rodzinach. Dysfibrynogenemię odnotowano u 5 z 33 pacjentów z przewlekłym zakrzepowo-zatorowym nadciśnieniem płucnym, a substytucję FGB-Pro235Leu zidentyfikowano u trzech niespokrewnionych pacjentów. Zmieniona struktura fibryny i podatność na fibrynolizę mogą powodować słabe rozpuszczanie skrzepu u tych pacjentów. Pomimo tych skojarzeń, w przeglądzie 2376 pacjentów z zakrzepicą żylną stwierdzono dysfibrynogenemię u mniej niż 1%, dlatego badanie w kierunku nieprawidłowego fibrynogenu u pacjentów z zakrzepicą żylną nie jest powszechnie zalecane.

Jak omówiono w części dotyczącej niedoboru fibrynogenu, fibrynogen matki jest wymagany do utrzymania ciąży. Utrata ciąży, jak również krwawienie okołoporodowe i zakrzepica, zostały zgłoszone u kobiet z dysfibrynogenemią. W przeciwieństwie do starszych doniesień, w cytowanym badaniu nie stwierdzono zwiększonego ryzyka spontanicznej aborcji, ale istniało znaczące ryzyko krwawienia poporodowego, szczególnie u pacjentek z wywiadem wcześniejszego krwawienia.

Grupa mutacji w C-końcu łańcucha Aα fibrynogenu jest związana z dziedziczną amyloidozą dziedziczoną w sposób autosomalny dominujący. Złogi amyloidu zawierają fragmenty wariantu fibrynogenu. Początkowo zajęte są nerki, ale może dojść do szerszego zajęcia narządów trzewnych i nerwów. Przeszczepy nerek w późniejszym okresie stają się zajęte amyloidem, a przeszczep wątroby może być lepszą opcją leczenia. Allel dla jednej odpowiedzialnej mutacji, FGA-Glu526Val, jest stosunkowo częsty i może stanowić 5% pacjentów z pozornie sporadycznym amyloidem. Nabyta dysfibrynogenemia jest najczęściej rozpoznawana w chorobach wątroby, przy czym 80% do 90% pacjentów z marskością lub niewydolnością wątroby wykazuje dysfunkcję fibrynogenu. Zwiększona zawartość kwasu sialowego, podobnie jak w fibrynogenie płodowym, wydaje się upośledzać polimeryzację fibryny in vitro, ale proces ten prawdopodobnie nie przyczynia się istotnie do zaburzeń hemostazy. Paraproteina monoklonalna u pacjentów ze szpiczakiem mnogim może niespecyficznie zaburzać polimeryzację fibryny, ale zazwyczaj nie powoduje zaburzeń hemostazy. Nabyta dysfibrynogenemia była związana z innymi nowotworami złośliwymi i przeszczepem szpiku kostnego.

Dysfibrynogenemia często występuje jako nieprawidłowość w rutynowych badaniach krzepnięcia (PT lub aPTT). Czas trombinowy jest często stosowany jako test przesiewowy w kierunku dysfibrynogenemii, chociaż jego czułość nie została ustalona. Test polega na pomiarze czasu do utworzenia skrzepu w osoczu po dodaniu standardowej ilości trombiny. Swoistość dla dysfibrynogenemii jest niska, ponieważ heparyna, bezpośrednie inhibitory trombiny (argatroban, dabigatran, hirudyna), podwyższone stężenie produktów degradacji fibryny, paraprotein i niskie stężenie fibrynogenu wydłużają czas trombinowy. Czas reptilazowy jest stosowany jako alternatywne badanie przesiewowe i jest przydatny w połączeniu z czasem trombinowym. Badanie polega na wywołaniu tworzenia skrzepu za pomocą enzymu z jadu węża (Bothrops jararaca lub Bothrops atrox), który uwalnia fibrynopeptyd A (ale nie fibrynopeptyd B) z fibrynogenu i nie jest wrażliwy na heparynę lub bezpośrednie inhibitory trombiny. Pozorne stężenie fibrynogenu w osoczu oznaczane metodą von Claussa (patrz punkt Niedobór fibrynogenu) może być niskie w niektórych typach dysfibrynogenemii. Poziomy immunoreaktywnego fibrynogenu są zazwyczaj prawidłowe, ale są obniżone w przypadkach hipodysfibrynogenemii. W przypadku niektórych wariantów produkty degradacji fibryny w surowicy mogą wydawać się podwyższone, ponieważ wariant fibrynogenu jest niekompletnie włączony do skrzepu. Może to prowadzić do fałszywego wrażenia, że obecny jest DIC.

Większość pacjentów z dysfibrynogenemią jest bezobjawowa, a objawy słabo korelują z nieprawidłowościami w testach krzepnięcia, co utrudnia formułowanie ogólnych zaleceń terapeutycznych. Osobisty i rodzinny wywiad z pacjentem jest przydatny w prowadzeniu terapii. Aktywne krwawienie może być leczone terapią zastępczą, podobnie jak w afibrynogenemii, i takie leczenie może być wskazane u niektórych pacjentów przed zabiegami inwazyjnymi. Ogólnie rzecz biorąc, pacjenci z zakrzepicą i dysfibrynogenemią powinni być leczeni w taki sam sposób, jak inni pacjenci z zakrzepicą. Nie ma danych, na podstawie których można by sformułować zalecenia dotyczące czasu trwania terapii; należy więc wziąć pod uwagę wywiad, wywiad rodzinny, choroby współistniejące, a także charakter (idiopatyczny, związany z ciążą lub zabiegiem chirurgicznym) i ciężkość zdarzenia zakrzepowego. Jak w przypadku każdego zdarzenia zakrzepowego, należy wziąć pod uwagę ryzyko krwawienia związane z przedłużającym się leczeniem. Nawracające poronienia samoistne były związane z dysfibrynogenemią w kilku rodzinach, a ciąże zostały donoszone przy zastosowaniu terapii zastępczej. Chociaż niektórzy badacze zalecają zastępowanie fibrynogenu od wczesnego okresu ciąży, podobnie jak u pacjentek z afibrynogenemią, prozakrzepowy charakter okresu okołoporodowego może u niektórych pacjentek przemawiać przeciwko takiemu podejściu.

.