Fexmid

FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Fexmid łagodzi skurcz mięśni szkieletowych pochodzenia miejscowego bez zaburzania czynności mięśni. It isineffective in muscle spasm due to central nervous system disease.

Cyclobenzaprine reduced or abolished skeletal muscle hyperactivity in several animal models. Animalstudies wskazują, że cyklobenzapryna nie działa na złączu nerwowo-mięśniowym lub bezpośrednio na mięśnie szkieletowe. Badania te wskazują, że cyklobenzapryna działa głównie w ośrodkowym układzie nerwowym na poziomie pnia mózgu, a nie rdzenia kręgowego, chociaż jej działanie na ten ostatni może przyczyniać się do jej działania zwiotczającego mięśnie szkieletowe. Dowody sugerują, że efektem netto cyklobenzapryny jest zmniejszenie tonicznej somatycznej aktywności motorycznej, wpływając zarówno na gamma (γ), jak i alfa (α) układy motoryczne.

Badania farmakologiczne na zwierzętach wykazały podobieństwo między skutkami cyklobenzapryny i strukturalnie powiązanych trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, w tym antagonizm rezerpiny, noradrenaliny, silne obwodowe i ośrodkowe działanie antycholinergiczne i uspokojenie. Cyklobenzapryna powodowała lekkie do umiarkowanego zwiększenie częstości akcji serca u zwierząt.

Farmakokinetyka

Oszacowanie średniej doustnej biodostępności cyklobenzapryny wynosi od 33% do 55%. Cyklobenzapryna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek od 2,5 mg do 10 mg i podlega krążeniu jelitowo-wątrobowemu. Jest silnie związana z białkami osocza. Lek kumuluje się po podaniu dawki trzy razy na dobę, osiągając stan stacjonarny w ciągu 3-4 dni przy stężeniu w osoczu około czterokrotnie wyższym niż po podaniu pojedynczej dawki. W stanie stacjonarnym u zdrowych osób otrzymujących 10 mg t.i.d. (n=18), szczytowe stężenie w osoczu wynosiło 25,9 ng/mL (zakres, 12,8-46,1 ng/mL), a pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) w ciągu 8-godzinnej przerwy w podawaniu wynosiło 177 ng.hr/mL (zakres, 80-319 ng.Cytochromy P-450 3A4, 1A2 i, w mniejszym stopniu, 2D6, pośredniczą w N-demetylacji, jednym ze szlaków utleniania cyklobenzapryny. Cyklobenzapryna jest eliminowana dość powoli, z efektywnym okresem półtrwania wynoszącym 18 godzin (zakres 8-37 godzin; n=18); klirens osoczowy wynosi 0,7 l/min.

Stężenie cyklobenzapryny w osoczu jest na ogół większe u osób w podeszłym wieku i u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. (Patrz PRECAUTIONS, Use In The Elderly i PRECAUTIONS, ImpairedHepatic Function.)

Elderly

W świetle tych obserwacji, leczenie chlorowodorkiem cyklobenzapryny u osób w podeszłym wieku należy rozpoczynać od dawki 5 mg i powoli zwiększać dawkę.

Niedobory wątroby

W badaniu farmakokinetycznym z udziałem szesnastu osób z zaburzeniami czynności wątroby (15 łagodnych, 1 umiarkowane w skali Child-Pugh), zarówno AUC, jak i Cmax były w przybliżeniu dwukrotnie większe niż wartości obserwowane w zdrowej grupie kontrolnej. Na podstawie tych wyników należy zachować ostrożność stosując chlorowodorek cyklobenzapryny u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, rozpoczynając od dawki 5 mg i miareczkując powoli w górę. Ze względu na brak danych dotyczących pacjentów z cięższą niewydolnością wątroby, nie zaleca się stosowania produktu Fexmid u osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenie w osoczu lub dostępność biologiczną chlorowodorku cyklobenzapryny lub aspiryny podczas jednoczesnego podawania pojedynczych lub wielokrotnych dawek tych dwóch leków. Jednoczesne podawanie chlorowodorku cyklobenzapryny i naproksenu lub diflunisalu było dobrze tolerowane, bez zgłaszanych niespodziewanych działań niepożądanych. Jednakże leczenie skojarzone chlorowodorku cyklobenzapryny z naproksenem wiązało się z większą liczbą działań niepożądanych niż leczenie samym naproksenem, głównie w postaci senności. Nie przeprowadzono dobrze kontrolowanych badań, które wskazywałyby, że chlorowodorek cyklobenzapryny nasila kliniczne działanie aspiryny lub innych leków przeciwbólowych lub czy leki przeciwbólowe nasilają kliniczne działanie chlorowodorku cyklobenzapryny w ostrych schorzeniach układu mięśniowo-szkieletowego.

Badania kliniczne

Przeprowadzono osiem kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą z udziałem 642 pacjentów, w których porównywano chlorowodorek cyklobenzapryny w dawce 10 mg, diazepam** i placebo. Oceniano kurczliwość mięśni, miejscowy ból i tkliwość, ograniczenie ruchów i ograniczenie czynności życia codziennego. W trzech z tych badań stwierdzono istotnie większą poprawę po zastosowaniu chlorowodorku cyklobenzapryny niż diazepamu, natomiast w pozostałych badaniach poprawa po zastosowaniu obu leków była porównywalna.

Chociaż częstość i nasilenie działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów leczonych chlorowodorkiem cyklobenzapryny były porównywalne z obserwowanymi u pacjentów leczonych diazepamem, suchość w jamie ustnej obserwowano częściej u pacjentów leczonych chlorowodorkiem cyklobenzapryny, a zawroty głowy częściej u pacjentów leczonych diazepamem. Częstość występowania senności, najczęstszego działania niepożądanego, była podobna w przypadku obu leków.

Skuteczność chlorowodorku cyklobenzapryny w dawce 5 mg wykazano w dwóch siedmiodniowych, kontrolowanych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, w których uczestniczyło 1405 pacjentów. W jednym badaniu porównywano cyklobenzaprynę HCl w dawce 5 i 10 mg t.i.d. z placebo, a w drugim badaniu porównywano cyklobenzaprynę HCl w dawce 5 i 2,5 mg t.i.d. z placebo.Pierwszorzędowe punkty końcowe w obu badaniach zostały określone na podstawie danych wygenerowanych przez pacjentów i obejmowały globalne wrażenie zmiany, przydatność leku i ulgę w rozpoczynającym się bólu pleców. Każdy punkt końcowy składał się z wyniku w 5-punktowej skali oceny (od 0 lub najgorszy wynik do 4 lub najlepszy wynik).Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ocenę przez lekarza obecności i zakresu wyczuwalnego skurczu mięśni.

Porównanie grupy 5 mg cyklobenzapryny HCl i grupy placebo w obu badaniach wykazało statystycznie istotną wyższość dawki 5 mg dla wszystkich trzech pierwszorzędowych punktów końcowych w dniu 8 oraz, w badaniu porównującym dawki 5 i 10 mg, również w dniu 3 lub 4. Podobny efekt obserwowano w przypadku stosowania 10 mg chlorowodorku cyklobenzapryny (wszystkie punkty końcowe). Oceniane przez lekarza drugorzędowe punkty końcowe również wykazały, że stosowanie chlorowodorku cyklobenzapryny w dawce 5 mg wiązało się z większym zmniejszeniem odczuwalnego skurczu mięśni niż placebo.

Analiza danych z kontrolowanych badań wskazuje, że chlorowodorek cyklobenzapryny powoduje poprawę kliniczną bez względu na to, czy występuje sedacja, czy nie.

Program nadzoru

Program nadzoru po wprowadzeniu do obrotu został przeprowadzony u 7607 pacjentów z ostrymi zaburzeniami mięśniowo-szkieletowymi i obejmował 297 pacjentów leczonych chlorowodorkiem cyklobenzapryny w dawce 10 mg przez 30 dni lub dłużej.Ogólna skuteczność chlorowodorku cyklobenzapryny była podobna do obserwowanej w badaniach kontrolowanych metodą podwójnie ślepej próby; ogólna częstość występowania działań niepożądanych była mniejsza (patrz DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE).