Farmakologia heparyny niefrakcjonowanej

Lek ten jest podstawą antykoagulacji w OIT i dobrze byłoby zapoznać się z jego właściwościami.

Właściwości chemiczne i struktura molekularna

Heparyna jest heterogeniczną mieszaniną mukopolisacharydów, określanych jako glikozaminoglikany.

Jest to zasadniczo spolimeryzowany disacharyd, skrobia.

Każdy powtarzający się disacharyd jest zmiennie zasiarczony. Oto obrazek, który wyrwałem z Wikipedii:

Ponieważ polimery disacharydowe są różnej długości, heparyna ma średnią masę cząsteczkową od 3 do 30 kDa. Chyba że jest frakcjonowana, w którym to przypadku możesz kontrolować, aby mieć tylko wersję o niskiej masie cząsteczkowej.

Jej długość polimeru jest naprawdę bardzo przypadkowa, głównie dlatego, że heparyna w twoim szpitalu pochodzi z płuc bydlęcych lub jelit świńskich, a te zwierzęta są w dużej mierze niezainteresowane kontrolą jakości chemii przemysłowej. Pierwsza heparyna została w rzeczywistości uzyskana z komórek wątroby psiej w 1916 roku, przez studenta drugiego roku medycyny.

Co to do cholery jest „jednostka” heparyny?

Jedna jednostka heparyny to ilość wymagana do utrzymania 1ml krwi kotów w stanie płynnym przez 24 godziny w temperaturze 0 stopni Celsjusza. Ta niezwykle nieprzyjazna zwierzętom definicja pochodzi od niejakiego WH Howella, który zostawił na noc w lodówce trochę kociej krwi. Nie skrzepła – w połowie skrzepła – ale pozostała płynna tak samo. Te dni Międzynarodowy Standard Heparyny używa owczej plazmy, przypuszczalnie ponieważ owce są łatwiejsze do schwytania i wykrwawienia.

Krewni Chemiczni

Przypuszczam, że to byłoby frakcjonowane heparyny (np. Enoxaparin).

Funkcjonalnymi krewnymi są wszystkie inne pośrednie inhibitory trombiny, wśród których jest Fondaparynuks

Podawanie i wchłanianie

Zazwyczaj jest podawany dożylnie lub podskórnie (skąd stopniowo ulega dysocjacji).

• • Podanie podskórne wymaga 1-2 godzin do osiągnięcia szczytowego działania.

Potem jego objętość dystrybucji wynosi 40-70 ml/kg i jest zasadniczo ograniczona do objętości wewnątrznaczyniowej.

Nie przenika przez łożysko, co czyni ją szczególnie przydatną w ciąży.

Co się stanie, jeśli ją wypiję?

Heparyna doustna ma bardzo słabą biodostępność. Jest zbyt dużą cząsteczką, a jej ładunek jest zbyt ujemny, aby mogła być łatwo wchłaniana. Z tego powodu jest ona dystrybuowana prawie wyłącznie w objętości krążącej. Odważni ludzie próbowali gotować z heparyną, aby uczynić ją bardziej dostępną doustnie. Dodatkowo 45 odważnych osób wypiło 20 000 jednostek heparyny, a następnie pozwoliło zbadać swój APTT – okazało się, że wzrasta on średnio o 2,3 sekundy, co nie jest dużo, ale świadczy o tym, że istnieje pewne wchłanianie. Badanie nie jest dla mnie dostępne, ale chętnie usłyszałbym od ochotnika o tym, jak smakowała heparyna.

Metabolizm i klirens

Istnieją 2 mechanizmy: szybki klirens nasycający i powolny klirens pierwszego rzędu.

Półokres półtrwania zależy od dawki.

Przy niższych dawkach, okres półtrwania jest bardzo krótki (ponieważ większość podawanej heparyny wiąże się bezpośrednio z makrofagami i komórkami śródbłonka, gdzie ulega depolimeryzacji). Mechanizm ten ulega nasyceniu przy większych dawkach, a eliminacja staje się wolniejsza, z szybkością zależną od dawki.

Szybki, nasycony, zerowy okres półtrwania:

• Dzięki wiązaniu z białkami wiążącymi heparynę, makrofagami i komórkami śródbłonka.
• Tak związana, heparyna staje się bezużyteczna i ostatecznie ulega depolimeryzacji.
• To jest eliminacja liniowa zerowego rzędu obserwowana przy małych dawkach.

Slow First-Order Clearance:

• Wydalanie nerkowe… może? Szczerze mówiąc, prawdopodobnie nie jest to wydalanie nerkowe. Po dużych dawkach, niewielka ilość jest wydalana z moczem.
• Obecnie MIMS przyznaje, że „metaboliczne losy heparyny są słabo poznane”, ale wspomina, że układ siateczkowo-śródbłonkowy może odgrywać rolę w sekwestracji i niszczeniu heparyny.

Mechanizm działania

Heparyna jest obecna w organizmie w ziarnistościach wydzielniczych komórek tucznych. Występuje również u wielu zwierząt, w tym u różnych bezkręgowców, które nie mają niczego nawet w najmniejszym stopniu przypominającego ludzką kaskadę krzepnięcia. Co jest dziwne.
Więc nikt tak naprawdę nie wie dokładnie jaki jest jej cel.
Ale u ludzi…

Heparyna zwiększa aktywność antytrombiny-III o czynnik 1000.

Robi to poprzez wiązanie się z antytrombiną III i powodowanie zmiany konformacyjnej miejsca aktywnego.

W moim dziecinnym diagramie, odrywanie się ogona molekularnego antytrombiny III reprezentuje zwiększoną dostępność miejsca aktywnego.

W ten sposób aktywowana, antytrombina III inaktywuje kilka czynników – ale przede wszystkim Xa i IIa (trombinę).

Teraz dochodzimy do ważnego punktu.

This underlies the difference in pharmacokinetics of low molecular weight heparin and unfractionated heparin.

Tak więc, podsumowując, heparyna niefrakcjonowana wpływa na trombinę, podczas gdy heparyna drobnocząsteczkowa wpływa tylko na Xa.

To również wyjaśnia, dlaczego pomiar APTT nie powie Ci, czy Twoja dawka clexanu jest terapeutyczna.

Heparyna niefrakcjonowana wpływa również na aktywność czynnika 9, ale nie na aktywność czynnika 7. W ten sposób zaburzone są szlaki wewnątrzpochodny i wspólny, co zwiększa APTT. Szlak zewnątrzpochodny jest nienaruszony, a PT nie wzrasta zbytnio. Ponieważ heparyna drobnocząsteczkowa nie wpływa na trombinę, APTT pozostaje zasadniczo niezmieniony.

Wskazania do stosowania

• Cóż, jej antykoagulacja, która jest znacznie szerszym tematem. Kluczową kwestią jest monitorowanie APTT.
• W skrócie, heparyna jest stosowana w profilaktyce DVT, leczeniu zakrzepicy i choroby zakrzepowo-zatorowej, w ostrych zespołach wieńcowych oraz w utrzymaniu wolnoprzepływowych obwodów dializacyjnych.
• Postępowanie farmakologiczne w DVT u kobiet w ciąży opierało się dotychczas na heparynie niefrakcjonowanej. W badaniu PROTECT, w którym porównywano heparynę niefrakcjonowaną z LMWH, nie stwierdzono dużej różnicy w częstości występowania DVT (nadal około 5,6%), ale w grupie LMWH występowało mniej PE i zauważono tendencję do mniejszej liczby HITS.

Przeciwwskazania

• Jeżeli powoduje krwawienie, należy przemyśleć heparynę. To w dużym skrócie podsumowuje przeciwwskazania z praktycznego punktu widzenia. Głównym przeciwwskazaniem jest zbliżające się zagrożenie procedurami inwazyjnymi.
• Jedynym bezwzględnym przeciwwskazaniem jest przebyty HIT lub HITT.

Interakcje

Oprócz głupio oczywistej tendencji do zwiększania ryzyka krwawienia u ludzi, którzy są również antykoagulowani innymi rodzajami leków przeciwzakrzepowych, heparyna ma niewiele prawdziwych interakcji farmakologicznych:

.

Effects of heparin are potentiated by	Effects of heparin are antagonised by
Hydroxycholoroquine	Antihistamines
Probenecid	Digoksyna
Walproinian sodu	Tetracykliny
	Witamina C
	Nikotyna

Powikłania przewlekłe

Heparin-Induced Thrombocytopenia Syndrome (HITS) plus Heparin-Induced Thrombocytopenia and Thrombosis Syndrome (HITTS)

• • Immune-mediated thrombocytopenia dobrze omówiona przez Franchiniego w 2005 roku
    • • • Coraz częściej związana z heparyną niefrakcjonowaną
        • Coraz częściej u osób starszych; niespotykane u dzieci
        • Pacjenci po operacjach kardiologicznych i ortopedycznych są bardziej narażeni
        • Typowo występuje 5-10 dni po rozpoczęciu podawania heparyny

• • Występuje w 2 smakach: typ 1 i typ 2.

Gdy pacjent ma HIT, nadal powinien być poddawany antykoagulacji.

Bezpośrednie inhibitory trombiny są leczeniem z wyboru.

Inne skutki przewlekłego stosowania heparyny

• Osteopenia
  • Heparyna z jakiegoś powodu aktywuje osteoklasty i zwiększa resorpcję kości.
• Niedobór mineralokortykoidów
  • Heparyna wydaje się antagonizować działanie ACTH
• Dziwne działania niepożądane
  • Łysienie – kto wie w jaki sposób.
  • Podwyższenie AST i ALT – kto wie dlaczego.

Ostra toksyczność i przedawkowanie

• Głównym ostrym zdarzeniem niepożądanym jest krwawienie. Bardzo niewiele osób jest rzeczywiście uczulonych na heparynę.
• Nekroza skóry może wystąpić w miejscach wstrzyknięć podskórnych z powodu zakrzepicy małych naczyń.

Zarządzanie ostrą toksycznością

Jeśli ktoś przedawkował heparynizację, APTT gwałtownie wzrośnie i może wystąpić jakiś rodzaj powikłań krwotocznych. Można się przyłapać na myśli: „Chciałbym móc z powrotem połączyć kaskadę krzepnięcia”. Można to osiągnąć za pomocą protaminy.

Odwrócenie heparynizacji za pomocą siarczanu protaminy

• 1mg odwraca 100 jednostek
• Nie więcej niż 50mg w jednym czasie
• Jest podawana powoli jako wlew dożylny

Niebezpieczeństwa związane z protaminą

Siarczan protaminy jest daleki od łagodności. Jest to obca, niezwykła substancja – silnie zasadowy polipeptyd, który nieodwracalnie wiąże się z silnie kwasową heparyną i w ten sposób zmniejsza jej działanie przeciwzakrzepowe na antytrombinę-3. Jednakże, w śmiesznych dawkach, protamina sama w sobie będzie działać jako antykoagulant.

Wśród jej wielu działań niepożądanych są następujące:

• Katastrofalne niedociśnienie z powodu rozszerzenia naczyń krwionośnych, które na szczęście trwa krótko (tylko ok. 3-4 min) – wydaje się, że jest to wynik ogólnoustrojowego uwalniania histaminy, wyzwalanego w jakiś sposób bezpośrednio-komplementarnie przez krążące kompleksy heparyna-protamina
• Nadciśnienie płucne z powodu miejscowego działania wazokonstrykcyjnego tromboksanu, aktywowane przez reakcję anafilaktoidalną na protaminę
• Anafilaksja (jest to przecież produkt pochodzenia rybnego)

Oporność na leczenie heparyną

Zdarzają się sytuacje, w których ogromne ilości dożylnej heparyny nie są w stanie zwiększyć APTT mimo wszelkich starań. Można to nazwać „opornością na heparynę” lub „niewrażliwością na heparynę”.

Istnieje kilka powodów, dla których można być opornym na heparynę:

• Podwyższony poziom białek wiążących heparynę (wszystkie są reakcjami ostrej fazy)
• Niski poziom antytrombiny-III (tzn.e. nic dla heparyny do wiązania)
• Zwiększony klirens heparyny (np. w chorobie wątroby)
• Wysoki poziom czynnika VIII

UpToDate oferuje dobry artykuł o niedoborze antytrombiny III. Albo dziedzicznie nie syntetyzujesz jej wystarczająco dużo, albo twoja wątroba jest tak uszkodzona, że nie może jej produkować wystarczająco dużo. Albo została ona w jakiś sposób zużyta, np. w kontekście DIC, MAHA, lub w obwodzie omijającym. Wreszcie, możliwe jest, że tracisz go wraz z innymi białkami przez nieszczelne nerki.

Postępowanie w przypadku niedoboru AT-III polega, jak można przewidzieć, na suplementacji AT-III.

Jeśli drogi oczyszczony czynnik nie jest dostępny, wystarczy FFP.

Skuteczna koagulacja u pacjenta opornego na heparynę

Istnieje kilka strategii, które można zastosować. Konkretny wybór zależy od tego, co dokładnie jest przyczyną oporności na heparynę.

Jest kilka dobrych artykułów na ten temat. Większość z nich nie dotyka rutynowej antykoagulacji jakiegoś przypadkowego pacjenta, któremu zdarza się eskalować dawki heparyny; przypuszczam, że ogólnie zakłada się, że będzie się kontynuować eskalację dawki aż do czasu, gdy cele terapeutyczne zostaną osiągnięte. Istnieją jednak sytuacje, w których antykoagulacja jest krytycznie ważna, a jednym z takich scenariuszy jest obwód ominięcia krążeniowo-oddechowego.

– Zmiana na heparynę drobnocząsteczkową, zamiast heparyny niefrakcjonowanej
– Podanie krioprecypitatu i/lub świeżo mrożonego osocza (w przypadku potwierdzonego niedoboru ATIII)
– Podanie koncentratu antytrombiny III

Albo, można rozważyć zastosowanie czegoś innego, takiego jak bezpośredni inhibitor trombiny (hirudyna lub argobatran)

.