Exondys 51 (eteplirsen) – Muscular Dystrophy News

Exondys 51 (eteplirsen lub AVI-4658), opracowany przez firmę Sarepta Therapeutics, jest pierwszym lekiem zatwierdzonym przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) dla określonej grupy pacjentów z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD). Pacjenci ci – 13% całej populacji chorych na dystrofię Duchenne’a – mają delecje genów, które są podatne na pominięcie eksonu 51.

Exondys 51 jest przeznaczony do leczenia podstawowej przyczyny DMD.

Jak działa lek Exondys 51

Geny składają się z eksonów i intronów. Egzony są odcinkami DNA niosącymi instrukcje lub regiony kodujące, niezbędne do wytworzenia białka. Introny to regiony, które nie kodują białka. Aby białko mogło być prawidłowo wytworzone, gen jest najpierw przepisywany na tzw. cząsteczkę posłańca RNA (mRNA). Odbywa się to w dwóch etapach. Cały gen wraz z eksonami i intronami jest najpierw przepisywany na pre-mRNA, które następnie podlega procesowi splicingu. Podczas splicingu introny są usuwane, a egzony łączone ze sobą, tworząc dojrzałą cząsteczkę mRNA. Sekwencja kodu (ramki odczytu) w dojrzałym mRNA jest krytyczna dla prawidłowej syntezy białka.

DDM jest spowodowana mutacjami w genie DMD, który przenosi instrukcje tworzenia dystrofiny. Białko to stabilizuje tkankę mięśniową i jest wymagane do prawidłowego rozwoju i funkcjonowania mięśni. Gen DMD ma 79 eksonów.

Niektóre mutacje genetyczne w genie DMD powodują delecję pewnych regionów genu dystrofiny, zaburzając ramkę odczytu dojrzałego mRNA. Skutkuje to ostatecznie wytwarzaniem dysfunkcyjnego lub niedziałającego białka dystrofiny. W niektórych przypadkach usunięcie jednego z eksonów genu DMD, eksonu 51, wraz z intronami podczas procesu splicingu, może skorygować ramkę odczytu dojrzałego mRNA kodującego dystrofinę. Ułatwia to wytwarzanie krótszego, ale nadal funkcjonalnego białka. Takie podejście nazywane jest pomijaniem eksonów.

Ekson 51 to łańcuch nukleotydów – elementów składowych DNA – który wiąże się z eksonem-51 i wyzwala jego wycięcie w procesie splicingu. Terapia ostatecznie pomaga w produkcji działającego białka dystrofiny.

Terapia eksonowa jest podawana dożylnie (przez żyły) jako zastrzyk raz w tygodniu.

Exondys 51 w badaniach klinicznych

W badaniu klinicznym 2 fazy (NCT00844597) testowano bezpieczeństwo i skuteczność preparatu Exondys 51 u 19 pacjentów z chorobą Duchenne’a, w wieku od 5 do 15 lat, z mutacjami DMD podatnymi na pominięcie eksonu 51. Badanie eskalacji dawki rozpoczęto od 0,5 mg produktu Exondys 51 na kg masy ciała pacjenta, a następnie zwiększano ją do 1, 2, 4, 10 i 20 mg na kg. Leczenie podawano w cotygodniowych wstrzyknięciach dożylnych przez łącznie 12 tygodni. Biopsje mięśni wykonywano na początku badania i po zakończeniu leczenia. Siedmiu pacjentów odpowiedziało na leczenie, przy czym poziom dystrofiny wzrósł u nich z 8,9% na poziomie wyjściowym do 16,4% po zakończeniu leczenia. Ogólnie rzecz biorąc, leczenie było dobrze tolerowane. Biopsje mięśni wykazały również zmniejszenie stanu zapalnego w tkance mięśniowej po zakończeniu terapii.

Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Exondys 51 oceniano u osób z DMD w zaawansowanym stadium w badaniu klinicznym fazy 2 (NCT02286947). Łącznie 24 pacjentów w średnim wieku 12,9 lat zostało zrekrutowanych w wielu ośrodkach w Stanach Zjednoczonych. Uczestnicy otrzymywali lek Exondys 51 w dawce 30 mg na kg masy ciała raz w tygodniu przez 96 tygodni. Głównym celem tego badania była identyfikacja wszelkich zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem. Do najpoważniejszych zgłaszanych działań niepożądanych należały problemy sercowo-naczyniowe, deformacje dłoni i stóp, skolioza oraz zaburzenia pracy nerek. Oczekuje się na szczegółowe wyniki tego badania.

W innym badaniu fazy 2 (NCT02420379) testowano preparat Exondys 51 u chłopców z wczesną postacią choroby Duchenne’a. Do badania włączono 33 uczestników w wieku od 4 do 6 lat w wielu miejscach w Europie. Pacjentów podzielono na dwie grupy w zależności od rodzaju posiadanej mutacji DMD: grupę kontrolną, składającą się z pacjentów, u których nie można pominąć eksonu 51, oraz grupę, u których można pominąć ekson 51. Grupa leczona otrzymywała Exondys 51 w dawce 30 mg na kg raz w tygodniu przez 96 tygodni. Poziom dystrofiny, a także wszelkie działania niepożądane leczenia, oceniano jako wynik pierwotny. Badanie zakończono w grudniu 2018 roku, a wyniki są oczekiwane.

Badacze przeprowadzili badanie fazy 2 (NCT01396239) i badanie uzupełniające (NCT01540409) w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności leku Exondys 51 w łagodzeniu objawów płucnych u osób z chorobą Duchenne’a. Do badań włączono łącznie 12 pacjentów, którym przez ponad pięć lat podawano dawkę 30 lub 50 mg produktu Exondys 51 na kilogram masy ciała. Wyniki badań wykazały, że w porównaniu z naturalnym przebiegiem DMD u pacjentów leczonych produktem Exondys 51 obserwowano znacznie wolniejsze pogarszanie się czynności układu oddechowego. Stwierdzono, że leczenie było ogólnie bezpieczne i dobrze tolerowane przez uczestników.

Trwające badanie fazy 2 (NCT03218995) ocenia bezpieczeństwo, skuteczność i tolerancję produktu Exondys 51 u niemowląt płci męskiej z DMD, w wieku od 6 do 48 miesięcy. W badaniu oceniany jest również sposób, w jaki organizm przetwarza lek Exondys 51 (farmakokinetyka). Leczenie będzie prowadzone przez około 96 tygodni. W tym badaniu z eskalacją dawki oceniane będą coraz większe dawki leku Exondys 51, począwszy od 2 mg na kg, a następnie zwiększane z czasem do 4, 10, 20 i 30 mg na kg. Badanie zakończyło zapisy i planuje się jego zakończenie w marcu 2021 roku.

W badaniu fazy 3 (NCT02255552) badano skuteczność leczenia produktem Exondys 51 u pacjentów z zespołem Duchenne’a z mutacją umożliwiającą pominięcie eksonu 51. Uczestnicy otrzymywali dożylny wlew 30 mg na kg produktu Exondys 51 raz w tygodniu przez 96 tygodni. Następnie zostali oni przeniesieni do długoterminowego badania skuteczności na kolejne 48 tygodni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi do tej pory w tym badaniu były zaburzenia równowagi i wymioty. Nie opublikowano jeszcze żadnych wyników.

Sarepta zaplanowała nowe badanie fazy 3 (NCT03992430), które będzie składało się z 2 części. Pierwsza z nich to otwarte badanie eskalacji dawki, w którym badane będą wyższe dawki niż dotychczas stosowane 30 mg na kg u 8 pacjentów podatnych na terapię pomijania eksonu 51. Część druga badania będzie badaniem z podwójnie ślepą próbą, z ustalaniem dawki i porównaniem dawek (porównanie z dawką 30 mg na kg) u szacunkowej liczby 144 pacjentów. W obu częściach badania zostanie zbadane bezpieczeństwo, skuteczność i farmakokinetyka leczenia.

Inne informacje

Europejska Agencja Leków (EMA) odmówiła wydania pozwolenia na dopuszczenie produktu Exondys 51 do obrotu w Europie, powołując się na ograniczenia badania, w tym małą liczebność badanej populacji, brak porównania z placebo oraz wykorzystanie danych historycznych.

FDA przyznała przyspieszoną zgodę na stosowanie leku Exondys 51 w 2016 r. u pacjentów z DMD z potwierdzoną mutacją genu dystrofiny podatną na pominięcie eksonu 51.

Ostatnia aktualizacja: Nov. 27, 2019

***

Muscular Dystrophy News jest stroną stricte informacyjną i newsową na temat choroby. Nie stanowi ona porady medycznej, diagnozy ani leczenia. Treść ta nie ma na celu zastąpienia profesjonalnej porady medycznej, diagnozy lub leczenia. W przypadku jakichkolwiek pytań dotyczących stanu zdrowia należy zawsze zasięgać porady lekarza lub innego wykwalifikowanego pracownika służby zdrowia. Nigdy nie lekceważ profesjonalnej porady medycznej ani nie zwlekaj z jej uzyskaniem z powodu czegoś, co przeczytałeś na tej stronie.