Ethnopharmacology

Natural Products are Dead-Long Live Natural Products!

Mamy przyjemność napisać tę Przedmowę do Innovative Approaches in Drug Discovery: Ethnopharmacology, Systems Biology and Holistic Targeting, autorstwa Bhushana Patwardhana i Rathnama Chaguturu. Obaj redaktorzy są ekspertami w swoich dziedzinach, ale co ważniejsze, są oryginalnymi myślicielami. Biorąc pod uwagę, że innowacyjność może być jedynym sposobem na przetrwanie „twórczej destrukcji”, opisanej przez Fostera i Kaplana z McKinsey’a, ważne jest, aby czytelnicy wiedzieli, że dr Patwardhan i Chaguturu w pełni rozumieją tę potrzebę. Jak proponują redaktorzy, niniejsza książka ukazuje trwającą rewolucję w badaniach i rozwoju biomedycznym (R&D), sięgającą od wczorajszych sposobów myślenia skoncentrowanych na chorobie i celu do bardziej skoncentrowanych na osobie i fenotypie rozwiązań terapeutycznych jutra. W ten sposób książka przedstawia podejście „medycyny precyzyjnej”, które opiera się na dzisiejszym rosnącym fundamencie wiedzy naukowej, ale zdaje sobie sprawę, że „wystarczająco dobre nigdy nie jest”. W swoim zenicie, to, co jest tu opisane, wyjaśnia perspektywę wymaganą do wykorzystania najnowszej wielocelowej mentalności opartej na systemach, aby osiągnąć lepsze, bardziej holistyczne, wyniki opieki zdrowotnej. Ostatnia rata rewolucji, którą przewidujemy w medycynie, będzie liczona w uratowanych życiach, każde z nich to cud, który stał się możliwy dzięki wizji i kreatywności ludzi takich jak redaktorzy i autorzy tej książki.

Na podstawowym poziomie, obecna książka jest o „farmakognozji” i możliwości, że jej ponowne wprowadzenie do podstaw i nowoczesnej praktyki biomedycznego R&D może zapewnić niezbędny wgląd, który katapultuje następną generację leków do sukcesu. Czym jest farmakognozja? Jeśli zajrzysz do słownika, najpierw zobaczysz, że farmakognozja jest wymawiana . Następnie zobaczycie, że jest to rzeczownik oznaczający „dziedzinę wiedzy zajmującą się lekami leczniczymi, które są uzyskiwane z roślin lub innych naturalnych źródeł”. Rzeczywiście, mówi się, że pochodzenie tego słowa sięga połowy XIX wieku, od „pharmaco”, co oznacza „z leków”, i „gnosis”, co oznacza „wiedzę”. Z tej definicji czytelnicy słusznie wywnioskują, że w wielu przypadkach farmakognozja obejmuje badania produktów naturalnych. Jako wieloletni studenci i praktycy biotechnologii i farmacji R&D wiemy o farmakognozji, ale wielu dzisiejszych edukatorów i badaczy zapomniało o jej znaczeniu. Niniejsza książka ma więc tym większe znaczenie w korygowaniu tak istotnej luki w pamięci instytucjonalnej.

Dlaczego produkty naturalne są tak ważne? Produkty naturalne zawsze były integralną częścią prawie nieskończonej różnorodności molekularnej, która ma dostęp do interesującej biologii, a podczas naszych karier byliśmy z przodu i w centrum w charakteryzowaniu i wypełnianiu tej przestrzeni chemicznej. Ostatnie szacunki sugerują, że produkty naturalne stanowią dużą część leków dostępnych obecnie na rynku. Na przykład Newman i Cragg w swojej analizie źródeł nowych leków w okresie od lat 40. do 2014 r. stwierdzili, że około 50% leków przeciwnowotworowych zatwierdzonych w tym okresie stanowiły albo produkty naturalne, albo leki pochodzące bezpośrednio z produktów naturalnych. Liczne przykłady produktów naturalnych i leków z nich otrzymywanych można znaleźć w najważniejszych traktatach z dziedziny chemii medycznej. W sumie, to z pewnością brzmi jak ważny obszar!

Godne uwagi przywództwo w odkrywaniu i rozwoju produktów naturalnych było widoczne u wielu długoletnich liderów farmaceutycznych kilka dekad temu. Roche, na przykład, był szczególnie zainwestowany w morskich produktów naturalnych. Ich Australian Research Institute of Marine Pharmacology odkrył wiele interesujących i niezwykłych, ale wciąż lekopodobnych cząsteczek, w tym nukleozydy, takie jak 1-metylisoguanozyna, znana również jako doridozyna. Doridozyna wiązała się z receptorami adenozyny, ważnym celem farmaceutycznym w tamtym czasie i klasą celów, które są nadal przedmiotem trwających badań R&D. Wielu z nas było zafascynowanych kreatywnością natury w tworzeniu tych nowatorskich struktur chemicznych.

Jak biologia komórkowa i molekularna, genomika, badania przesiewowe o dużej wydajności i technologie projektowania oparte na strukturze rozwijały się w latach osiemdziesiątych, dziewięćdziesiątych i dwutysięcznych, stopniowo tylko leki o selektywnej aktywności przeciwko wyizolowanemu celowi molekularnemu były faworyzowane w przemyśle farmaceutycznym. Podczas gdy w tym samym okresie nadal opracowywano nowe podejścia do odkrywania produktów naturalnych przy użyciu takich technologii jak proteomika, produkty naturalne, jako podstawa do odkrywania leków w dużych firmach farmaceutycznych („Big Pharma”), wypadły z łask. Między innymi, badania przesiewowe o wysokiej wydajności ekstraktów produktów naturalnych okazały się trudne, co przyczyniło się do odejścia Big Pharmy od produktów naturalnych. W rzeczywistości, osobiście byliśmy świadkami zamknięcia wysiłków związanych z produktami naturalnymi podczas naszych karier w dużej firmie farmaceutycznej w latach 90-tych.

Innym powodem odejścia Big Pharmy od produktów naturalnych R&D była trudność w syntezie dużych ilości skomplikowanych cząsteczek organicznych w sposób efektywny kosztowo. Discodermolide, przeciwnowotworowy lakton polyketydowy z 13 centrami stereogenicznymi wyizolowany z karaibskiej gąbki, okazał się być rzadkim przykładem przynajmniej chemicznego, jeśli nie ludzkiego sukcesu w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności na tym ostatnim froncie. Novartis potrzebował ponad 30-stopniowej syntezy, aby wyprodukować zaledwie kilkadziesiąt gramów materiału do badań klinicznych, a ponadto wymagał użycia fragmentów przygotowanych w procesie fermentacji. Innym przykładem, który łatwo przychodzi mi na myśl, jest środek przeciwnowotworowy, paklitaksel (Taxol). Realizacja komercyjnego sukcesu od oryginalnego odkrycia do całkowitej syntezy i zwiększenia skali zajęła prawie 25 lat, nawet z wieloma najlepszymi umysłami akademickimi ciężko pracującymi nad tym problemem.

W ostatnich latach pojawiły się inne pytania dotyczące produktów naturalnych, takie jak nieważne bioaktywne substancje potencjalnie podważające odkrycie leku. Obawy te wynikają z niedawnego odkrycia związków zakłócających pan-assay, tak zwanych PAIN, które mogą powodować fałszywe wyniki pozytywne w kampaniach przesiewowych leków. Ale te same problemy ze związkami promiskuitycznymi są znane od dłuższego czasu i pojawiają się w przypadku związków nie będących produktami naturalnymi, a jeśli ktoś nie jest ostrożny, dobre tropy mogą zostać odrzucone przez zbytnie przejmowanie się PAINami. Ostatnie wysiłki oparte na produktach naturalnych napotkały nawet na problemy związane z możliwą błędną identyfikacją struktur chemicznych. Jeśli struktura chemiczna jest prawidłowa, to być może kwestionuje się biologię lub czystość aktywnego składnika farmaceutycznego. Rozważmy np. kontrowersje związane z antrochinonolem A, pochodzącym z grzybów związkiem przeciwnowotworowym opracowywanym przez Golden Biotechnology. Jednak tego typu problem nie dotyczy tylko produktów naturalnych, ponieważ inne odkrycie, które nie dotyczy produktów naturalnych, ujawniło błąd struktury chemicznej w leku Oncoceutics. Tak więc, w przypadku produktów naturalnych występują złożoności, o które należy się martwić, ale często nie różnią się one od tych, które występują w przypadku każdego źródła różnorodności chemicznej badanego w procesie odkrywania i opracowywania leków.

Czy mała firma biotechnologiczna może odnieść sukces tam, gdzie Big Pharma postanowiła się nie zapuszczać? Kosan jest jednym z przykładów przedsięwzięcia biotechnologicznego, które z powodzeniem pracowało nad złożonymi produktami naturalnymi i ich pochodnymi, zwłaszcza poliketydami. Firma została założona w 1995 roku i ostatecznie przejęta przez Bristol-Myers Squibb w 2008 roku, który, co ciekawe, znacznie ograniczył swoje programy w zakresie produktów naturalnych pod koniec lat 90-tych. Tak więc w tym przypadku Big Pharma zdecydowała się raczej na zakup niż na (od)budowę własnej linii produktów naturalnych. Nereus to kolejny przykład odnoszącego znaczące sukcesy przedsięwzięcia w zakresie produktów naturalnych, założonego w 1998 roku w celu wykorzystania nowych terapii pochodzących z mikrobiologicznych źródeł morskich. Firma Nereus była powiązana jako założyciel z Scripps Institution of Oceanography, częścią Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego, co mogło przyczynić się do wydłużenia czasu jej istnienia jako niezależnej firmy. Jednakże, mimo że odkrycia firmy Nereus dotarły do prób klinicznych, została ona ostatecznie przejęta w 2012 roku przez Triphase. Z tymi i kilkoma innymi rzadkimi historycznymi wyjątkami, wysiłki biotechnologiczne i farmaceutyczne oparte na produktach naturalnych są ostatnio trudne do znalezienia.

Należy zauważyć, że nadal istnieją wyzwania związane ze znalezieniem terapii dla malarii i gruźlicy lekoopornej, wśród wielu innych przewlekłych dolegliwości. Niemniej jednak, przyszłość czeka dokładnie to, co jest omawiane w tej książce. Potężne nowe technologie powinny z czasem przyczynić się do ponownego rozkwitu produktów naturalnych R&D w koncernach biotechnologicznych i farmaceutycznych. Na przykład firma Amyris została założona w 2003 roku w celu wykorzystania biotechnologii i inżynierii chemicznej w wielu gałęziach przemysłu, od produktów naftowych po farmaceutyki. Wczesne prace nad wspomaganym przez biologię chemiczną półsyntetycznym podejściem do leku przeciwmalarycznego, artemizyny, prowadzone przez Keaslinga z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Berkeley, przyciągnęły wiele uwagi. Techniki te będą w coraz większym stopniu wspomagać prace nad lekami o strukturach jeszcze bardziej skomplikowanych niż wymienione powyżej przykłady artemizyny, dyskodermolidu i taksolu. Nowe zastosowanie naturalnych molekuł może zaoferować drogę do rewizji starych dolegliwości ze starymi lekarstwami!

Nie ma wątpliwości, że istnieje wiele lekcji pozostawionych dla nas do rozważenia, jak rewizja naturalnych molekuł. Nowe podejścia do integracji badań przesiewowych o wysokiej zawartości z najnowszymi technologiami omicznymi pojawiają się w literaturze regularnie. Z pewnością nowe sposoby łączenia chemotypów z fenotypami w produktach naturalnych są coraz bardziej oczywiste, dostarczając jeszcze jednego narzędzia do przyspieszenia istotnej pracy łowców leków. Czy potężne ponowne pojawienie się produktów naturalnych w całej ich chwale może być odległe?

Mam nadzieję, że Ty, czytelniku, uzyskasz poczucie ekscytacji tymi czasami dzięki tej książce.

Ciesz się!

Ciesz się!