Esbriet

FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mechanizm działania

Mechanizm działania pirfenidonu w leczeniu IPF nie został ustalony.

Farmakodynamika

Elektrofizjologia serca

Wpływ produktu ESBRIET na odstęp QT oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo i pozytywnym badaniu równoległym u 160 zdrowych dorosłych ochotników. Ochotnicy otrzymywali produkt leczniczy ESBRIET w dawce 2403 mg/dobę (zalecana dawka) i 4005 mg/dobę (1,6 razy większa od zalecanej dawki) lub placebo przez 10 dni lub pojedynczą dawkę 400 mg moksyfloksacyny (aktywna kontrola).

W porównaniu z placebo, maksymalna średnia zmiana odstępu QT w badaniu wynosiła 3,2 milisekundy (ms) i 2,2 ms odpowiednio dla produktu leczniczego ESBRIET w dawce 2403 mg/dobę i 4005 mg/dobę. U żadnego ochotnika odstęp QTc nie był większy niż 480 ms lub zmiana w stosunku do wartości wyjściowej nie była większa niż 60 ms. Chociaż nie było dowodów na to, że produkt leczniczy ESBRIET wydłużał odstęp QTc w tym badaniu, nie można wyciągać ostatecznych wniosków, ponieważ kontrola dodatnia (moksyfloksacyna) nie działała w tym badaniu zgodnie z oczekiwaniami, a produkt leczniczy ESBRIET w dawce 4005 mg/dobę (1,7 razy większej od maksymalnej zalecanej dawki) nie pokrywał maksymalnego zwiększenia ekspozycji na pirfenidon w przypadku jednoczesnego stosowania fluwoksaminy, silnego inhibitora CYP1A2.

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 801 mg produktu ESBRIET (trzy kapsułki 267 mg), maksymalne obserwowane stężenie w osoczu (Cmax) było osiągane w czasie od 30 minut do 4 godzin (mediana czasu 0,5 godziny). Pokarm zmniejszał szybkość i zakres wchłaniania. Mediana Tmax zwiększyła się z 0,5 godziny do 3 godzin po spożyciu pokarmu. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) i AUC0-inf zmniejszyły się pod wpływem pokarmu odpowiednio o około 49% i 16%.

Bioekwiwalentność wykazano w stanie na czczo podczas porównywania tabletki 801 mg z trzema kapsułkami 267 mg. Wpływ pokarmu na ekspozycję na pirfenidon był zgodny między postaciami tabletek i kapsułek.

Zmniejszoną częstość występowania działań niepożądanych obserwowano w grupie karmionej w porównaniu z grupą na czczo. W kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z IPF, produkt ESBRIET przyjmowano z pokarmem .

Bezwzględna biodostępność pirfenidonu nie została określona u ludzi.

Dystrybucja

ESBRIET wiąże się z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminami surowicy, w sposób niezależny od stężenia w zakresie stężeń obserwowanych w badaniach klinicznych. Ogólne średnie wiązanie wynosiło 58% w stężeniach obserwowanych w badaniach klinicznych (1 do 10 μg/mL). Średnia pozorna doustna objętość dystrybucji wynosi około 59 do 71 litrów.

Metabolizm

Badania profilowe in vitro w hepatocytach i mikrosomach wątroby wykazały, że ESBRIET jest metabolizowany w wątrobie głównie przez CYP1A2 i wiele innych CYP (CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1). Podanie doustne preparatu ESBRIET powoduje powstanie czterech metabolitów. U ludzi tylko pirfenidon i 5karboksy-pirfenidon są obecne w osoczu w znaczących ilościach. Średni stosunek metabolitu do rodzica wynosił od około 0,6 do 0,7.

Nie przeprowadzono formalnych badań z zastosowaniem znakowania izotopem promieniotwórczym, w których oceniano metabolizm pirfenidonu u ludzi. Dane in vitro sugerują, że nie oczekuje się, aby metabolity były farmakologicznie czynne w obserwowanych stężeniach metabolitów.

Eliminacja

Średni końcowy okres półtrwania wynosi około 3 godzin u zdrowych osób. Pirfenidon jest wydalany głównie jako metabolit 5-karboksy-pirfenidonu, głównie w moczu (około 80% dawki). Większość produktu ESBRIET była wydalana w postaci metabolitu 5karboksymetylowego (około 99,6% odzyskanej dawki).

Populacje szczególne

Niedobory wątroby

Farmakokinetykę produktu ESBRIET i metabolitu 5karboksymetylowego pirfenidonu badano u 12 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Childa Pugha) i u 12 osób z prawidłową czynnością wątroby. Wyniki wykazały, że średnia ekspozycja, AUC i C pirfenidonu zwiększyły się odpowiednio około 1,6- i około 1,4-krotnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Ekspozycja na 5karboksypirfenidon nie zmieniła się znacząco u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetykę pirfenidonu i metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu badano u 18 osób z łagodnymi (CLcr 50 do 80 mL/min), umiarkowanymi (CLcr 30 do 50 mL/min) i ciężkimi (CLcr mniej niż 30 mL/min) zaburzeniami czynności nerek (n=6/grupa) oraz u 6 osób z prawidłową CLcr (większą lub równą 80 mL/min) czynnością nerek. Wyniki wykazały, że ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC0-inf) na pirfenidon zwiększyła się około 1,4, 1,5 i 1,2-krotnie odpowiednio u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Odpowiednie AUC0-inf dla 5-karboksy-pirfenidonu zwiększyło się 1,7, 3,4 i 5,6-krotnie, chociaż zmiana u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek nie była statystycznie istotna. Klirens nerkowy 5karboksy-pirfenidonu zmniejszył się znacząco u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Nie badano farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania produktu ESBRIET u osób ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializy.

Geriatryczne

Wyniki populacyjnej analizy farmakokinetycznej sugerują, że nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów geriatrycznych.

Płeć

Wyniki populacyjnej analizy farmakokinetycznej produktu ESBRIET nie wykazały istotnych różnic w farmakokinetyce pomiędzy mężczyznami i kobietami.

Otyłość

Wyniki populacyjnej analizy farmakokinetycznej wykazały, że otyłość (wskaźnik masy ciała większy lub równy 30 kg/m²) nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę produktu ESBRIET.

Rasa

Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że rasa nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę pirfenidonu.

Badania interakcji lekowych

Inhibitory cytochromu P450 1A2

Pirfenidon jest substratem cytochromu P450 1A2. W badaniu interakcji lekowych z zastosowaniem pojedynczej dawki u 25 zdrowych osób niepalących i 25 osób palących, produkt ESBRIET podawano jednocześnie z fluwoksaminą (50 mg na noc przez 3 dni; 50 mg dwa razy na dobę przez 3 dni oraz 50 mg rano i 100 mg na noc przez 4 dni). Obserwowano około 4-krotne zwiększenie ekspozycji na pirfenidon u osób niepalących i około 7-krotne zwiększenie ekspozycji u osób palących.

W badaniu interakcji lekowych z pojedynczą dawką u 27 zdrowych osób, jednoczesne podawanie 801 mg produktu ESBRIET i 750 mg cyprofloksacyny (umiarkowany inhibitor CYP1A2) w dniu 6. (cyprofloksacyna była dawkowana w dawce 750 mg dwa razy na dobę od dnia 2. do dnia 7.) zwiększyło ekspozycję na pirfenidon o 81%.

Cytochrom P450 1A2 Induktory

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 801 mg produktu ESBRIET u 25 palaczy i 25 zdrowych osób niepalących, ekspozycja ogólnoustrojowa u palaczy była znacząco mniejsza w porównaniu z osobami niepalącymi. AUC0-inf i Cmax pirfenidonu u palaczy wynosiły odpowiednio 46% i 68% wartości u osób niepalących.

Inhibitory Effect Of Pirfenidone On P-glycoprotein (Pgp)

Potencjał pirfenidonu do hamowania transportu digoksyny z udziałem Pgp (5.0 μM) był oceniany w nieobecności i obecności pirfenidonu w stężeniach od 1 do 1000 μM w systemie in vitro. Pirfenidon wykazywał słabą inhibicję (10 do 30%) ułatwionego przez Pgp odpływu digoksyny B-A w stężeniach 100 μM i większych. Wpływ pirfenidonu na farmakokinetykę substratu Pgp i bezpieczeństwo stosowania nie zostały ocenione u ludzi.

Inhibitory Effect Of Pirfenidone On CYP2C9, 2C19 Or 1A2, 2D6, 3A4

Potencjał pirfenidonu do hamowania CYP2C9, 2C19 lub 1A2 oceniano in vitro w stężeniach do 1000 μM (około 10-krotność średniej wartości C u ludzi). Pirfenidon wykazywał zależne od stężenia hamowanie CYP2C9, 2C19 lub 1A2, 2D6 i 3A4. W dawce 1000 μM pirfenidon hamuje aktywność tych enzymów odpowiednio o 30,4%, 27,5%, 34,1%, 21% i 9,6%. Wpływ pirfenidonu na farmakokinetykę i bezpieczeństwo stosowania substratów CYP2C9, 2C19, 1A2, 2D6 i 3A4 nie został oceniony u ludzi.

Badania kliniczne

Skuteczność produktu leczniczego ESBRIET oceniano u pacjentów z IPF w trzech wieloośrodkowych badaniach fazy 3, randomizowanych, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo (badania 1, 2 i 3).

Badanie 1 było 52-tygodniowym badaniem porównującym produkt leczniczy ESBRIET 2403 mg/dobę (n=278) z placebo (n=277) u pacjentów z IPF. Badanie 2 i badanie 3 miały niemal identyczną konstrukcję, z kilkoma wyjątkami, w tym z ramieniem leczenia dawką pośrednią w badaniu 2. W badaniu 2 porównano leczenie produktem ESBRIET 2403 mg/dobę (n=174) lub ESBRIET 1197 mg/dobę (n=87) z placebo (n=174), a w badaniu 3 porównano leczenie produktem ESBRIET 2403 mg/dobę (n=171) z placebo (n=173). Lek badany podawano trzy razy na dobę z jedzeniem przez co najmniej 72 tygodnie. Pacjenci kontynuowali leczenie aż do ukończenia przez ostatniego pacjenta 72 tygodni leczenia, co obejmowało obserwacje do około 120 tygodni leczenia w ramach badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana procentowej przewidywanej natężonej pojemności życiowej (%FVC) od linii podstawowej do końca badania, mierzona po 52 tygodniach w badaniu 1 i po 72 tygodniach w badaniach 2 i 3.

Do badań 1, 2 i 3 włączono dorosłych pacjentów z klinicznym i radiograficznym rozpoznaniem IPF (z lub bez towarzyszącej chirurgicznej biopsji płuca), bez dowodów lub podejrzenia alternatywnego rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc. Kwalifikujący się pacjenci musieli mieć %FVC większą lub równą 50% na początku badania i procentową przewidywaną zdolność dyfuzyjną płuc dla tlenku węgla (%DLCO) większą lub równą 30% (badanie 1) lub 35% (badania 2 i 3) na początku badania. We wszystkich trzech badaniach ponad 80% pacjentów ukończyło leczenie.

Łącznie 1247 pacjentów z IPF zostało randomizowanych do otrzymywania produktu ESBRIET 2403 mg/dobę (n=623) lub placebo (n=624) w tych trzech badaniach. Charakterystyka wyjściowa była zasadniczo zrównoważona w poszczególnych grupach leczenia. Wiek badanej populacji wynosił od 40 do 80 lat (średnia wieku 67 lat). Większość pacjentów stanowili mężczyźni (74%), rasy białej (95%) i aktualni lub byli palacze (65%). Około 93% pacjentów spełniało kryteria definitywnego IPF w badaniu tomografii komputerowej o wysokiej rozdzielczości (HRCT). Średnie wyjściowe wartości %FVC i %DLCO wynosiły odpowiednio 72% i 46%. Około 15% pacjentów przerwało leczenie w każdej z grup.

Zmiana od linii podstawowej w procentowej przewidywanej pojemności życiowej

W badaniu 1, pierwszorzędowa analiza skuteczności dla zmiany %FVC od linii podstawowej do tygodnia 52 wykazała statystycznie istotny efekt leczenia produktem ESBRIET 2403 mg/dobę (n=278) w porównaniu z placebo (n=277) przy użyciu ANCOVA rangi z imputacją najniższej rangi dla brakujących danych z powodu zgonu. W badaniu 2 stwierdzono statystycznie istotną różnicę w tygodniu 72 dla zmiany %FVC w stosunku do wartości wyjściowej. W badaniu 3 nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w Tygodniu 72 dla zmiany %FVC w stosunku do linii podstawowej.

Rysunek 1 przedstawia skumulowany rozkład dla wszystkich punktów odcięcia dla zmiany %FVC w stosunku do linii podstawowej w Tygodniu 52 dla badania 1. W przypadku wszystkich kategorycznych spadków czynności płuc odsetek pacjentów, u których nastąpił spadek był mniejszy w przypadku stosowania produktu ESBRIET niż w przypadku placebo. Badanie 2 wykazało podobne wyniki.

Rysunek 1: Skumulowany rozkład pacjentów według zmiany w procentowym przewidywanym FVC od linii podstawowej do tygodnia 52 (badanie 1). Linie przerywane oznaczają spadek o ≥10% lub spadek o ≥0%.

Mean Change From Baseline In FVC (mL)

W badaniu 1, u pacjentów otrzymujących produkt ESBRIET 2403 mg/dobę (-235 mL) w porównaniu z placebo (-428 mL) zaobserwowano zmniejszenie średniego spadku FVC (w mL) (średnia różnica w leczeniu 193 mL) w tygodniu 52 (patrz Rycina 2). W badaniu 2, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy ESBRIET 2403 mg/dobę w porównaniu z placebo zaobserwowano również zmniejszenie spadku objętości życiowej (średnia różnica w leczeniu 157 ml) w Tygodniu 72. W badaniu 3 nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy w zmniejszaniu się objętości życiowej.

Rycina 2: Mean Change from Baseline in Forced Vital Capacity (Study 1)

Survival

Survival oceniano dla produktu ESBRIET w porównaniu z placebo w badaniach 1, 2 i 3 jako analizę eksploracyjną w celu wsparcia pierwszorzędowego punktu końcowego (FVC). Śmiertelność z wszystkich przyczyn była oceniana w okresie trwania badania i dostępnego okresu obserwacji, niezależnie od przyczyny zgonu i tego, czy pacjenci kontynuowali leczenie. Śmiertelność z powodu wszystkich przyczyn nie wykazała statystycznie istotnej różnicy (patrz Rycina 3).

Wykres 3: Kaplan-Meier Estimates of All-Cause Mortality at Vital Status — End of Study: Badania 1, 2 i 3