Epoprostenol 0,5 mg Powder and Solvent for Solution for Infusion

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe; Inhibitory agregacji płytek krwi z wyłączeniem heparyny, kod ATC: B01AC09

Mechanizm działania:

Epoprostenol to epoprostenol sodowy, sól monosodowa epoprostenolu, naturalnie występującej prostaglandyny wytwarzanej przez intimę naczyń krwionośnych. Epoprostenol jest najsilniejszym znanym inhibitorem agregacji płytek krwi. Jest również silnym środkiem rozszerzającym naczynia krwionośne.

Wiele działań epoprostenolu jest wywieranych poprzez stymulację cyklazy adenylanowej, co prowadzi do zwiększenia wewnątrzkomórkowego poziomu cyklicznego adenozyno-3’5′ monofosforanu (cAMP). W ludzkich płytkach krwi opisano sekwencyjną stymulację cyklazy adenylanowej, po której następuje aktywacja fosfodiesterazy. Podwyższony poziom cAMP reguluje wewnątrzkomórkowe stężenie wapnia poprzez stymulację usuwania wapnia, a zatem agregacja płytek krwi jest ostatecznie hamowana przez zmniejszenie stężenia wapnia cytoplazmatycznego, od którego zależy zmiana kształtu płytek, agregacja i reakcja uwalniania.

Wpływy farmakodynamiczne

Wykazano, że infuzje 4ng/kg/min przez 30 minut nie mają znaczącego wpływu na częstość akcji serca lub ciśnienie krwi, chociaż przy tych stężeniach może wystąpić zaczerwienienie twarzy.

Płucne nadciśnienie tętnicze

Stwierdzono, że dożylne wlewy epoprostenolu trwające do 15 minut powodują związane z dawką zwiększenie wskaźnika sercowego (CI) i objętości wyrzutowej (SV) oraz związane z dawką zmniejszenie naczyniowego oporu płucnego (PVR), całkowitego oporu płucnego (TPR) i średniego systemowego ciśnienia tętniczego (SAPm). Wpływ epoprostenolu na średnie ciśnienie w tętnicy płucnej (PAPm) u chorych z PPH był zmienny i niewielki.

Przewlekłe ciągłe wlewy epoprostenolu u pacjentów z idiopatycznym lub dziedzicznym PAH były badane w 2 prospektywnych, otwartych, randomizowanych badaniach trwających 8 i 12 tygodni (N=25 i N=81, odpowiednio) porównujących epoprostenol plus konwencjonalną terapię z samą konwencjonalną terapią. Terapia konwencjonalna różniła się u poszczególnych pacjentów i obejmowała niektóre lub wszystkie z następujących elementów: antykoagulanty u zasadniczo wszystkich pacjentów; doustne leki rozszerzające naczynia, diuretyki i digoksynę u jednej połowy do dwóch trzecich pacjentów; oraz dodatkowy tlen u około połowy pacjentów. Z wyjątkiem 2 pacjentów z II klasą czynnościową według New York Heart Association (NYHA), wszyscy pacjenci byli w III lub IV klasie czynnościowej. Ponieważ wyniki były podobne w tych dwóch badaniach, opisano wyniki zbiorcze. Połączone wartości mediany wyjściowego 6-minutowego testu chodu dla grupy leczonej konwencjonalnie i grupy epoprostenol plus terapia konwencjonalna wynosiły odpowiednio 266 metrów i 301 metrów

Poprawa w stosunku do wartości wyjściowych wskaźnika sercowego (0,33 vs. -0,12 L/min/m2), objętości wyrzutowej (6,01 vs. -1,32 mL/uderzenie), saturacji tlenem tętniczym (1,62 vs. -0.85%), średnie ciśnienie w tętnicy płucnej (-5,39 vs. 1,45 mm Hg), średnie ciśnienie w prawym przedsionku (-2,26 vs. 0,59 mm Hg), całkowity opór płucny (-4,52 vs. 1,41 Wood U), naczyniowy opór płucny (-3,60 vs. 1,27 Wood U) oraz naczyniowy opór systemowy (-4,31 vs. 0,18 Wood U) różniły się statystycznie pomiędzy pacjentami, którzy przewlekle otrzymywali epoprostenol, a tymi, którzy go nie otrzymywali. Średnie systemowe ciśnienie tętnicze nie różniło się istotnie między obiema grupami (-4,33 vs. -3,05 mm Hg). Te hemodynamiczne ulepszenia wydawały się utrzymywać, gdy epoprostenol był podawany przez co najmniej 36 miesięcy w otwartym, nierandomizowanym badaniu.

Statystycznie istotną poprawę zaobserwowano w wydolności wysiłkowej (p=0,001), mierzonej przez 6MWT u pacjentów otrzymujących ciągły dożylny epoprostenol plus konwencjonalną terapię (N=52) przez 8 lub 12 tygodni w porównaniu z tymi, którzy otrzymywali samą konwencjonalną terapię (N=54) (połączona zmiana tygodnia 8 i 12 od linii podstawowej – mediana: 49 vs. -4 metry; średnia: 55 vs. -4 metry). Poprawa była widoczna już w pierwszym tygodniu terapii. Pod koniec okresu leczenia w 12-tygodniowym badaniu stwierdzono poprawę przeżycia u pacjentów w III i IV klasie czynnościowej wg NYHA. Ośmiu z 40 (20%) pacjentów otrzymujących samą konwencjonalną terapię zmarło, podczas gdy żaden z 41 pacjentów otrzymujących epoprostenol nie zmarł (p=0,003).

Przewlekłe ciągłe wlewy epoprostenolu u pacjentów z PAH/SSD były badane w prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu trwającym 12 tygodni, porównującym epoprostenol plus konwencjonalną terapię (N = 56) z samą konwencjonalną terapią (N = 55). Z wyjątkiem 5 pacjentów z II klasą czynnościową wg NYHA, wszyscy byli w III lub IV klasie czynnościowej. Konwencjonalna terapia różniła się u poszczególnych pacjentów i obejmowała niektóre lub wszystkie z następujących elementów: antykoagulanty u zasadniczo wszystkich pacjentów, dodatkowy tlen i diuretyki u dwóch trzecich pacjentów, doustne leki rozszerzające naczynia u 40% pacjentów i digoksynę u jednej trzeciej pacjentów. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności badania była poprawa w zakresie 6MWT. Mediana wartości wyjściowych w grupie leczonej konwencjonalnie oraz w grupie epoprostenol plus terapia konwencjonalna wynosiła odpowiednio 240 metrów i 270 metrów. U pacjentów, którzy otrzymywali epoprostenol przewlekle, zaobserwowano statystycznie istotne zwiększenie CI oraz statystycznie istotne zmniejszenie PAPm, RAPm, PVR i SAPm po 12 tygodniach leczenia w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymywali epoprostenolu.

W ciągu 12 tygodni zaobserwowano statystyczną różnicę (p<0.001) w zmianie od linii podstawowej dla 6MWT była obserwowana w grupie otrzymującej epoprostenol i konwencjonalną terapię w porównaniu do grupy otrzymującej samą konwencjonalną terapię (mediana: 63,5 vs. -36,0 metrów; średnia: 42,9 vs. -40,7 metrów).

Poprawa była widoczna u niektórych pacjentów pod koniec pierwszego tygodnia terapii. Zwiększeniu wydolności wysiłkowej towarzyszyła statystycznie istotna poprawa duszności, mierzonej za pomocą wskaźnika duszności Borga. W 12. tygodniu klasa czynnościowa NYHA uległa poprawie u 21 z 51 (41%) pacjentów leczonych epoprostenolem w porównaniu z żadnym z 48 pacjentów leczonych wyłącznie konwencjonalną terapią. Jednak więcej pacjentów w obu grupach leczenia (28/51 z epoprostenolem i 35/48 z samą terapią konwencjonalną) nie wykazało zmiany w klasie czynnościowej, a u 2/51 (4%) z epoprostenolem i 13/48 (27%) z samą terapią konwencjonalną nastąpiło pogorszenie.

Nie zaobserwowano statystycznej różnicy w przeżywalności w ciągu 12 tygodni u pacjentów z PAH/SSD leczonych epoprostenolem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi samą terapię konwencjonalną. Pod koniec okresu leczenia zmarło 4 z 56 (7%) pacjentów otrzymujących epoprostenol, podczas gdy 5 z 55 (9%) pacjentów otrzymujących samo leczenie konwencjonalne zmarło.

Dializa nerkowa:

Wpływ epoprostenolu na agregację płytek krwi jest zależny od dawki, gdy dożylnie podaje się od 2 do 16 ng/kg/min, a znaczące hamowanie agregacji wywołanej przez difosforan adenozyny obserwuje się w dawkach 4ng/kg/min i większych.

Stwierdzono, że wpływ na płytki krwi zanika w ciągu 2 godzin od przerwania infuzji, a zmiany hemodynamiczne spowodowane epoprostenolem powracają do wartości wyjściowych w ciągu 10 minut od zakończenia 60-minutowej infuzji w dawkach 1-16 ng/kg/min.

Większe dawki krążące epoprostenolu sodowego (20 nanogramów/kg/min) powodują rozproszenie krążących agregatów płytek krwi i wydłużają do dwóch razy czas krwawienia skórnego.

Epoprostenol nasila działanie przeciwzakrzepowe heparyny o około 50%, prawdopodobnie zmniejszając uwalnianie czynnika neutralizującego heparynę.

W sześciu badaniach kontrolowanych heparyną i pięciu badaniach w nagłych wypadkach badano miejsce epoprostenolu w ogólnym postępowaniu w dializie nerkowej, stosując różne techniki. Podstawowe pomiary skuteczności obejmowały śródtialitowe usuwanie BUN i kreatyniny, śródtialitowe usuwanie płynu (ultrafiltracja) oraz krzepnięcie w obwodzie pozaustrojowym.

Poważne krzepnięcie (dializa trwale zawieszona lub wymagająca wymiany sztucznej nerki) wystąpiło w około 9% (n=56) wszystkich dializ epoprostenolowych i w <1% (n=1) dializ heparynowych w głównych badaniach kontrolowanych i badaniach w nagłych przypadkach. Większość dializ epoprostenolowych (67%), które wymagały wymiany sztucznej nerki, zakończono następnie podaniem epoprostenolu bez wykrzepiania. Jednak 9 z 27 dializ epoprostenolowych nie powiodło się po wielokrotnych próbach.

Niezależnie od trudności technicznych, które występowały rzadko w przypadku obu metod leczenia, główne ograniczające dializę zakrzepy nie wystąpiły w 93% wszystkich dializ epoprostenolowych i 99% wszystkich dializ heparynowych.

Drobne wykrzepianie (wystarczające, aby wymagać interwencji, ale nie powodujące trwałego zawieszenia dializy lub wymagające wymiany sztucznej nerki) zgłaszano częściej podczas dializ z epoprostenolem niż podczas dializ z heparyną. W żadnej z dializ z użyciem heparyny i w 5% (n=32) dializ z użyciem epoprostenolu nie stwierdzono niewielkiego wykrzepiania.

Widoczne wykrzepianie (niewymagające interwencji) odnotowano w kolejnych 31% dializ z epoprostenolem i 5% dializ z heparyną.

Aby ustalić, że pacjenci dializowani nerkowo, u których występuje zwiększone ryzyko krwotoku, rzadziej krwawią po zastosowaniu epoprostenolu niż heparyny, przeprowadzono 2 duże prospektywnie kontrolowane badania. Każdy pacjent został losowo przydzielony do sekwencji dializ z heparyną lub epoprostenolem i otrzymał do 6 dializ na wejście w jednym badaniu i do 3 dializ na wejście w innym badaniu.

Ryzyko krwawienia zdefiniowano jako:

Bardzo wysokie ryzyko – obecność aktywnego krwawienia w momencie rozpoczęcia dializy

Wysokie ryzyko – posiadanie w ciągu 3 dni przed dializą aktywnego krwawienia, które ustało w fazie przeddializacyjnej; lub posiadanie ran chirurgicznych lub urazowych w ciągu 3 dni przed dializą

Dwunastu pacjentów z bardzo wysokim ryzykiem krwotoku otrzymało 35 dializ epoprostenolowych, a 11 pacjentów otrzymało 28 dializ heparynowych w głównych badaniach kontrolowanych. Szesnastu pacjentów otrzymało 24 dializy epoprostenolowe w badaniach nagłych.

W głównych badaniach kontrolowanych, gdy wszystkie dializy zostały połączone dla każdego leczenia (heparyna lub epoprostenol), więcej pacjentów leczonych heparyną krwawiło w ciągu dnia przed dializą (N=13/17 vs. 8/23), dnia dializy (N=25/28 vs. 16/35) i dnia po dializie (N=16/24 vs. 5/24) niż pacjentów leczonych epoprostenolem w tych samych okresach czasu.

Tych pacjentów, którzy nadal krwawili, oceniano pod kątem zmian w nasileniu krwawienia. Ciężkość krwawienia u tych pacjentów ulegała poprawie częściej w przypadku stosowania epoprostenolu dzień przed dializą i w dniu dializy (przed dializą: N=4/8; dializa: N=6/16) niż w przypadku stosowania heparyny (przed dializą: N=4/13; dializa: N=4/25). Odwrotną sytuację zaobserwowano w przypadku epoprostenolu (N=1/5) w porównaniu z heparyną (N=8/16). Nasilenie krwawienia pogorszyło się tylko podczas 1 dnia dializy z epoprostenolem (N=1/16), podczas gdy nasilenie pogorszyło się podczas 5 dni dializy (N=5/25) i 2 dni przeddializacyjnych (N=2/13) z heparyną.

Pacjenci, którzy nie mieli wyraźnych dowodów krwawienia tuż przed pierwszą badaną dializą, ale którzy krwawili w ciągu 3 dni przed, zostali sklasyfikowani jako pacjenci wysokiego ryzyka krwotoku. Dziewiętnastu pacjentów otrzymało 51 dializ heparyny i 19 otrzymało 44 dializy epoprostenolu w głównych badaniach kontrolowanych.

Gdy połączono wszystkie dializy, nieznacznie więcej pacjentów leczonych epoprostenolem krwawiło w okresie przeddializacyjnym (N=12/25 vs. 8/32), dializacyjnym (23/44 vs. 14/51) i po dializie (8/34 vs. 5/44) w porównaniu z pacjentami leczonymi heparyną w tych samych okresach.

.