Enfuvirtide: a fusion inhibitor for the treatment of HIV infection

Background: Oporność na leki nadal stanowi poważne wyzwanie w leczeniu zakażenia HIV-1. Praktycznie wszystkie obecnie dostępne leki antyretrowirusowe hamują wirusową odwrotną transkryptazę lub proteazę. Enfuwirtyd jest pierwszym inhibitorem syntezy zatwierdzonym przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków do stosowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu zakażenia HIV-1 u pacjentów doświadczonych w leczeniu.

Cel: W niniejszym artykule opisano właściwości farmakologiczne i przydatność kliniczną enfuwirtydu.

Metody: Odpowiednie informacje zostały zidentyfikowane poprzez przeszukiwanie MEDLINE (1990 do października 2003), International Pharmaceutical Abstracts (1970 do października 2003) oraz streszczeń z głównych konferencji dotyczących HIV/AIDS (1996-2003) przy użyciu haseł: enfuwirtyd, pentafusyd, T-20, DP-178 i inhibitor fuzji.

Wyniki: W warunkach in vitro enfuwirtyd wykazuje aktywność wobec izolatów HIV-1 opornych na wszystkie inne klasy leków antyretrowirusowych. Enfuwirtyd blokuje wejście wirusa HIV-1 do komórek gospodarza poprzez zakłócenie fuzji wirus-komórka, co czyni go unikalnym wśród licencjonowanych leków antyretrowirusowych. U dorosłych ludzi objętość dystrybucji enfuwirtydu wynosi 5,48 l, jest on w wysokim stopniu związany z białkami osocza (92%), jego okres półtrwania w osoczu wynosi 3,8 godziny i jest on katabolizowany przez peptydazy i proteinazy w różnych tkankach. Dostosowanie dawki nie wydaje się konieczne ze względu na wiek, rasę lub masę ciała, ale może być uzasadnione u kobiet ważących <50 kg. W wyniku przeglądu literatury nie znaleziono danych dotyczących stosowania enfuwirtydu u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek. Badania kliniczne sugerują, że enfuwirtyd zmniejsza stężenie HIV-1 RNA w osoczu u pacjentów z dużym doświadczeniem w leczeniu, przyjmujących zoptymalizowany schemat leczenia przeciwretrowirusowego. Badania kliniczne wykazały średnią zmianę stężenia HIV-1 RNA wynoszącą -1,48 log(10) kopii/ml w ramieniu z enfuwirtydem w 48. tygodniu, w porównaniu z -0,63 log(10) kopii/ml w ramieniu kontrolnym (P<0,001). Średni bezwzględny wzrost liczby komórek CD4 wynosił 46 komórek/mm(3) (91 komórek/mm(3)) w ramieniu enfuwirtydu w porównaniu z 45 komórkami/mm(3) w ramieniu kontrolnym; P<0,001 ). Najczęściej zgłaszane (>15 przypadków na 100 pacjento-lat ekspozycji) zdarzenia niepożądane (AEs) w badaniach klinicznych obejmowały reakcje w miejscu wstrzyknięcia, biegunkę, nudności, zmęczenie, bezsenność, neuropatię obwodową, ból głowy, wymioty i gorączkę. Najczęściej zgłaszanymi (> lub =2%) nieprawidłowościami laboratoryjnymi (stopnia III lub IV) były eozynofilia, niedokrwistość i zwiększenie aktywności amylazy, lipazy, triglicerydów, fosfokinazy kreatynowej, aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej i gamma-glutamylotransferazy. W badaniach klinicznych, poważne AE prowadzące do przerwania badania wystąpiły u 12,9% ( 114/885 ) pacjentów w ramieniu z enfuwirtydem, w porównaniu z 10,7% ( 12/112 ) w ramieniu kontrolnym ( P = NS ). Zalecana dawka enfuwirtydu wynosi 90 mg SC BID u dorosłych i 2 mg/kg SC BID u dzieci. Badania skuteczności u dzieci są w toku.

Wnioski: Chociaż potrzebne są dodatkowe badania, enfuwirtyd wydaje się być obiecującym środkiem, w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, w leczeniu zakażenia HIV u pacjentów doświadczonych w leczeniu.