Delzicol

FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mechanism Of Action

Mechanizm działania mesalaminy jest nieznany, ale wydaje się być raczej miejscowy niż ogólnoustrojowy. Śluzówkowa produkcja metabolitów kwasu arachidonowego, zarówno poprzez szlaki cyklooksygenazy, czyli prostanoidy, jak i poprzez szlaki lipooksygenazy, czyli leukotrieny i kwasy hydroksyeikozatetraenowe, jest zwiększona u pacjentów z przewlekłym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i możliwe jest, że mesalamina zmniejsza stan zapalny poprzez blokowanie cyklooksygenazy i hamowanie produkcji prostaglandyn w okrężnicy.

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Około 28% mesalaminy w preparatach o opóźnionym uwalnianiu jest wchłaniane po spożyciu doustnym. Tmax formesalaminy i jej metabolitu jest zwykle opóźnione, co odzwierciedla opóźnione uwalnianie i wynosi od 4 do 16 godzin. Posiłek wysokotłuszczowy zwiększył ekspozycję ogólnoustrojową mesalaminy (średnia geometryczna Cmax: 64%; AUC: 48%) i opóźnił tmax o 3,3 godziny w porównaniu z wynikami uzyskanymi na czczo. Większość (85-90%) badanych w stanie karmienia miała ekspozycję ogólnoustrojową w zakresie odnotowanym w stanie na czczo, z wyjątkiem kilku, u których ekspozycja była znacznie wyższa z nieznanych przyczyn. Zaobserwowane różnice w ekspozycji na mesalaminę spowodowane jednoczesnym przyjmowaniem pokarmu nie są uważane za klinicznie istotne przy całkowitej dawce dobowej wynoszącej 2,4 g/dobę. Dlatego DELZICOL może być przyjmowany bez względu na posiłki.

Metabolizm

Wchłonięta mesalamina jest szybko acetylowana w ścianie błony śluzowej jelit i przez wątrobę do kwasu N-acetylo-5-aminosalicylowego.

Wydalanie

Wchłonięta mesalamina jest wydalana głównie przez nerki jako kwas N-acetylo-5-aminosalicylowy. Niewchłonięta mesalamina jest wydalana z kałem.

Po podaniu dożylnym, okres półtrwania eliminacji mesalaminy wynosi około 40 minut. Po podaniu doustnym, końcowe wartości t½ dla mesalaminy i kwasu N-acetylo-5-aminosalicylowego wynoszą zazwyczaj około 12 godzin, ale są zmienne i wahają się od 2 do 15 godzin.Istnieje duża zmienność międzyprzedmiotowa i wewnątrzprzedmiotowa w stężeniach mesalaminy i kwasu N-acetylo-5-aminosalicylowego w plazmie oraz w ich końcowych okresach półtrwania po podaniu produktu DELZICOL.

Specyficzne populacje

Pacjenci pediatryczni

Dane pediatryczne przedstawione w punkcie 12 pochodzą z badań klinicznych przeprowadzonych z zastosowaniem mesalaminy w postaci tabletek o opóźnionym uwalnianiu 400 mg.DELZICOL jest biorównoważny w stosunku do tych tabletek o opóźnionym uwalnianiu mesalaminy.

W badaniu PK oceniającym dawki 30, 60 i 90 mg/kg/dobę mesalaminy w postaci tabletek o opóźnionym uwalnianiu 400 mg podawanych dwa razy na dobę przez cztery tygodnie, średnie wartości Cavg mesalaminy u pediatrycznych pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego wynosiły od około 400 ng/ml do 2100 ng/ml w oparciu o dane ze wszystkich poziomów dawek.

W badaniu z udziałem pacjentów z dziecięcym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (badanie 3), średnie stężenia mesalaminy w osoczu (na podstawie nielicznych próbek) wynosiły od 820 do 988 ng/mL przy stosowaniu małych dawek (tj. 1,2, 2,0 lub 2.4 g/dobę w oparciu o warstwy masy ciała od 17 do mniej niż 33 kg, od 33 do mniej niż 54 kg i od 54 do 90 kg, odpowiednio).

Animal Toxicology And/Or Pharmacology

W badaniach na zwierzętach (szczury, myszy, psy), nerki były głównym narządem dla toksyczności. (W dalszej części porównanie dawkowania u zwierząt z zalecanym dawkowaniem u ludzi oparte jest na powierzchni ciała i dawce 2,4 g/dobę dla osoby o masie ciała 60 kg.)

Mesalamina powoduje martwicę brodawek nerkowych u szczurów przy pojedynczej dawce około 750 mg/kg do 1000 mg/kg (około 3 do 4 razy zalecana dawka u ludzi oparta na powierzchni ciała). Dawki 170 i 360 mg/kg/dobę (około 0,7 i 1,5 razy większa od zalecanej dawki dla człowieka w zależności od powierzchni ciała) podawane szczurom przez sześć miesięcy powodowały martwicę brodawek, obrzęk brodawek, zwyrodnienie kanalików, mineralizację kanalików i hiperplazję urotelialną.

Na myszach, doustne dawki 4000 mg/kg/dzień mesalaminy (około 8 razy zalecana dawka dla ludzi w oparciu o powierzchnię ciała) przez trzy miesiące produkowane nefrozy kanalików, wieloogniskowe / rozproszone zapalenie śródmiąższowe rurki, i wieloogniskowe / rozproszone martwicy brodawek.

Dane przedstawione w punkcie 14 pochodzą z badań klinicznych przeprowadzonych z zastosowaniem mesalaminy w postaci tabletek o opóźnionym uwalnianiu. DELZICOL jest biorównoważny w stosunku do tych tabletek o opóźnionym uwalnianiu mesalaminy.

Treatment of Mildly To Moderately Active Ulcerative Colitis

Dwa badania kontrolowane placebo (Badania 1 i 2) wykazały skuteczność mesalaminy w postaci tabletek o opóźnionym uwalnianiu u pacjentów z łagodnie do umiarkowanie aktywnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.

W jednym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem 158 pacjentów (Badanie 1), dawki mesalaminy o opóźnionym uwalnianiu 1,6 g/dobę i 2,4 g/dobę przez 6 tygodni porównywano z placebo. System punktacji służący do określenia skuteczności leczenia obejmował ocenę częstości oddawania stolca, krwawienia z odbytnicy, wyniki sigmoidoskopii, ocenę czynnościową pacjenta oraz globalną ocenę lekarza. Przy dawce 2,4 g/dobę, 21 z 43 (49%) pacjentów stosujących mesalaminę w postaci tabletek o opóźnionym uwalnianiu wykazało poprawę wyglądu sigmoidoskopowego jelita w porównaniu z 12 z 44 (27%) pacjentów stosujących placebo (p = 0,048). Ponadto u znamiennie większej liczby pacjentów w grupie otrzymującej 2,4 g/dobęmesalaminy w postaci tabletek o opóźnionym uwalnianiu stwierdzono poprawę w zakresie krwawienia z odbytu i częstości oddawania stolca. Dawka 1,6 g/dobę nie przyniosła spójnych dowodów skuteczności.

W drugim randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym trwającym 6 tygodni u 87 pacjentów (Badanie 2), stosowanie mesalaminy w postaci tabletek o opóźnionym uwalnianiu w dawce 4,8 g/dobę przez 6 tygodni spowodowało poprawę perystaltyki u 28 z 38 (74%) pacjentów w porównaniu z 10 z 38 (26%) pacjentów otrzymujących placebo (p mniej niż 0,001). Ponadto, więcej pacjentów w grupie otrzymującej tabletki o opóźnionym uwalnianiu 4,8 g/dobę niż w grupie placebo wykazało poprawę w zakresie objawów ogólnych.

Dawka 4,8 d/dobę nie jest zatwierdzoną dawką w leczeniu łagodnie lub umiarkowanie aktywnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.

Randomizowane, podwójnie ślepe, 6-tygodniowe badanie 2 dawek mesalaminy w postaci tabletek o opóźnionym uwalnianiu 400 mg (badanie 3) przeprowadzono u 82 pacjentów pediatrycznych w wieku od 5 do 17 lat z łagodnie lub umiarkowanie aktywnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Wszystkich pacjentów podzielono według kategorii wagowej (od 17 do mniej niż 33 kg, od 33 do mniej niż 54 kg i od 54 do 90 kg) i losowo przydzielono do otrzymywania małej dawki (1,2, 2,0 i 2,4 g/dobę dla danej kategorii wagowej) lub dużej dawki (2,0, 3,6 i 4,8 g/dobę). Dawki podawano co 12 godzin.

Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli sukces w oparciu o Truncated Mayo Score (TM-Mayo) (w oparciu o podskale częstotliwości stolca i krwawienia z odbytnicy w skali Mayo Score) oraz w oparciu o Pediatric UlcerativeColitis Activity Index (PUCAI) (który obejmował ocenę bólu brzucha, krwawienia z odbytnicy, konsystencję i częstotliwość stolca, obecność nocnych wypróżnień i poziom aktywności) został zmierzony po 6 tygodniach leczenia.Sukces w oparciu o TM-Mayo definiowano jako częściową odpowiedź (poprawa w stosunku do wartości wyjściowej w podskalach częstotliwości oddawania stolca lub krwawienia z odbytnicy bez pogorszenia w drugiej z nich) lub całkowitą odpowiedź (zarówno podskale częstotliwości oddawania stolca, jak i krwawienia z odbytnicy równe 0). Sukces w oparciu o PUCAI został zdefiniowany jako częściowa odpowiedź (zmniejszenie PUCAI większe lub równe 20 punktów od wartości wyjściowej do tygodnia 6 z wynikiem tygodnia 6 większym lub równym 10) lub całkowita odpowiedź (PUCAI mniejsza niż 10 w tygodniu 6).

Było 41 pacjentów w grupie małych dawek i 41 pacjentów w grupie dużych dawek, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę mesalaminy w postaci tabletek o opóźnionym uwalnianiu 400 mg; 36 pacjentów w każdej grupie dawek ukończyło badanie. Pacjenci zostali uznani za niepowodzenie leczenia, jeśli nie osiągnęli sukcesu lub zrezygnowali z leczenia z powodu działań niepożądanych lub braku skuteczności.

W Tygodniu 6, 73,2% pacjentów w grupie małej dawki i 70,0% pacjentów w grupie dużej dawki osiągnęło sukces na podstawieTM-Mayo; 34,1% pacjentów w grupie małej dawki i 42,5% pacjentów w grupie dużej dawki osiągnęło całkowitą odpowiedź. W 6. tygodniu 56,1% pacjentów w grupie otrzymującej małą dawkę i 55,0% pacjentów w grupie otrzymującej dużą dawkę osiągnęło sukces w oparciu o PUCAI; 46,3% pacjentów w grupie otrzymującej małą dawkę i 42,5% pacjentów w grupie otrzymującej dużą dawkę osiągnęło całkowitą odpowiedź.

Wysoka dawka nie była bardziej skuteczna niż niska dawka i nie jest zatwierdzoną dawką.

Podtrzymanie remisji wrzodziejącego zapalenia jelita grubego

Połączona analiza skuteczności 4 badań podtrzymujących porównywała mesalaminę w tabletkach o opóźnionym uwalnianiu, w dawkach od 0,8 g/dobę do 2,8 g/dobę, w dawkach podzielonych od dwóch razy na dobę do czterech razy na dobę, z sulfasalazyną, w dawkach od 2 g/dobę do 4 g/dobę. Sukces leczenia zaobserwowano u 59 z 98 (59%) pacjentów stosujących mesalaminę w postaci tabletek o opóźnionym uwalnianiu oraz u 70 ze 102(69%) pacjentów stosujących sulfasalazynę, co stanowi nieistotną różnicę.