Degludec: the new ultra-long insulin analogue

Pomimo licznych dowodów wskazujących na znaczenie ścisłej kontroli glikemii w zapobieganiu przewlekłym powikłaniom cukrzycy (DM), osiągnięcie celów zalecanych w wytycznych towarzystw diabetologicznych pozostaje trudnym zadaniem. Wśród przyczyn proponowanych jako wyjaśnienie tego wyzwania klinicznego wymienia się czynniki związane z chorobą, takie jak postępujący charakter DM, oraz czynniki związane z pacjentami, takie jak brak odpowiedniej edukacji diabetologicznej, a w konsekwencji słabe przestrzeganie zasad terapii i samokontroli. Dodatkowo, podawanie insuliny drogą podskórną ma wewnętrzne ograniczenia, które wraz z profilem farmakokinetycznym (PK) preparatów insuliny nie odtwarzają fizjologicznych wzorców wydzielania insuliny.

Pierwszą udaną próbą przedłużenia działania rozpuszczalnej insuliny krótkodziałającej było jej niekowalencyjne związanie z protaminą, zmniejszające jej rozpuszczalność w fizjologicznym pH i opóźniające wchłanianie z tkanki podskórnej, co zaowocowało powstaniem insuliny pośrednio działającej NPH (neutral protamine Hagedorn). Dodawanie różnych ilości soli cynku bez protaminy również zmniejsza rozpuszczalność insuliny i dało początek rodzinie insulin Lente. Główne wady związane z tymi długo działającymi preparatami to znaczna zmienność między pacjentami i wewnątrz nich, stanowiąca dużą część dziennych wahań glikemii; znaczna zmienność działania zależna od miejsca i dawki; oraz zmienność związana z wielkością zawiesiny przed wstrzyknięciem. Wszystkie te ograniczenia, w połączeniu z nieodłączną zdolnością insulinoterapii do wywoływania hipoglikemii i przyrostu masy ciała, stały się bodźcem do opracowania nowych analogów insuliny – glarginy i detemiru. Glargina (IGlar) jest analogiem insuliny di-arginylowej, której punkt izoelektryczny wzrósł z 5,4 do obojętnego pH, co spowodowało wytrącenie w miejscu wstrzyknięcia, opóźnienie wchłaniania i przedłużenie działania. Mechanizm protrakcji detemiru polega na delecji Thr B30 i kowalencyjnym acylowaniu Lys B29, co warunkuje odwracalne wiązanie insuliny z albuminami, opóźnione wchłanianie i przedłużone działanie.

Struktura i właściwości leżące u podstaw mechanizmu protrakcji insuliny w preparacie degludec

Podczas procesu syntezy w komórkach β trzustki cząsteczki insuliny samoistnie łączą się w dimery, które w obecności cynku łączą się w heksamery (składające się z trzech dimerów ułożonych wokół dwóch jonów cynku) umożliwiające efektywne magazynowanie w ziarnistościach wydzielniczych. Po egzocytozie rozcieńczenie powoduje natychmiastową dysocjację heksamerów na dimery, a następnie na biologicznie aktywne monomery. Te właściwości tworzenia i dysocjacji heksamerów są wykorzystywane do rozwoju farmaceutycznego analogów insuliny w celu przyspieszenia lub spowolnienia tempa, w jakim insulina opuszcza miejsce wstrzyknięcia podskórnego do krwiobiegu.

Nowy ultra-długi analog insuliny degludec (IDeg) ma taką samą sekwencję aminokwasową jak insulina ludzka z wyjątkiem usunięcia treoniny w pozycji 30 łańcucha B (Des-B30, „De”) i przyłączenia, za pośrednictwem łącznika kwasu glutaminowego („glu”), 16-węglowego diacydu tłuszczowego (diacydu heksadekanowego, „dec”) do lizyny w pozycji 29 łańcucha B (ryc. 1). W preparacie IDeg obecność cynku i rezorcynolu warunkuje powstawanie heksamerów, a obecność cynku i fenolu warunkuje powstawanie diheksamerów. Po wstrzyknięciu IDeg, wyczerpanie fenolu sprzyja samoasocjacji diheksamerów do postaci liniowych wieloheksamerów, które wytrącają się w tkance podskórnej (ryc. 2). Acylacja lizyny B29 również bierze udział w mechanizmie protrakcji, umożliwiając wiązanie się z albuminami w krwiobiegu, podobnie jak insulina detemir . Powolne rozpraszanie jonów cynku z podskórnej depot pozwala na wysoce przewidywalną stopniową dysocjację do monomerów insuliny, które zachowują się dokładnie tak samo jak insulina ludzka w zakresie wiązania i aktywacji receptora insulinowego oraz wynikających z tego efektów metabolicznych. Po wstrzyknięciu IDeg stężenie insuliny wzrasta natychmiast, ale nieznacznie, osiągając maksymalne stężenie plazmatyczne (Cmax) po 10-12 h; średni końcowy okres półtrwania (t1/2) wynoszący 17-25 h jest prawie dwukrotnie dłuższy niż w przypadku IGlaru, dotychczas najdłużej działającego analogu insuliny (ryc. 1). 1) .

Wzór strukturalny insuliny degludec. Zaadaptowano z odniesienia

W warunkach rozpuszczalnika w formulacji insuliny degludec, obecność cynku i rezorcynolu warunkuje powstawanie heksamerów, a obecność cynku i fenolu warunkuje powstawanie diheksameru (górny panel). W tkance podskórnej po wstrzyknięciu insuliny degludec, wyczerpanie fenolu promuje samoasocjację diheksamerów do tworzenia liniowych multiheksamerów, które ulegają wytrąceniu (dolny panel). Czarne paski między heksamerami degludec reprezentują modyfikację acylową LysB29. Adapted from Reference (Steensgaard et al.)

Stężenia insuliny osiągają stan stacjonarny po 2-3 dniach podawania raz dziennie, bez dalszej akumulacji, ponieważ od tego momentu dzienna dawka wstrzykiwana równa się dziennej eliminowanej ilości insuliny, gdy powtarzane równoważne dawki są podawane w odpowiednich odstępach czasu.

Jeśli chodzi o zmienność wewnątrzosobniczą, analogi insuliny IGlar i detemir już wykazują mniejszą zmienność wewnątrzosobniczą niż NPH, jak wykazali Heise i wsp. u pacjentów z cukrzycą typu 1 (T1D) podzielonych na trzy grupy otrzymujących każdy z tych długo działających preparatów (0,4 U/kg raz na dobę przez cztery identyczne dni badania) w warunkach klamry euglikemicznej. Współczynnik zmienności (CV) dla farmakodynamicznego punktu końcowego GIR-AUC (0-24h) (obszar pod krzywą dla szybkości wlewu glukozy od 0 do 24 h) wynosił 68% dla NPH, 48% dla IGlar i 27% dla detemiru. Heise i wsp. porównali również zmienność wewnątrzosobniczą pomiędzy IDeg i IGlar u pacjentów z T1D, obecnie w warunkach stanu stacjonarnego (co może wyjaśniać odmienne wyniki obserwowane dla IGlar), w 24-godzinnych zaciskach euglikemicznych wykonanych w 6, 9 i 12 dniu leczenia 0,4 U/kg każdego z preparatów insuliny. CV dla GIR-AUC (0-24 h) wynosiło 20% dla IDeg i 82% dla IGlar (ryc. 3); różnica ta jest prawdopodobnie związana z ich odmiennym mechanizmem protrakcji; wieloheksamery IDeg w miejscu wstrzyknięcia dysocjują powoli, uwalniając monomery, podczas gdy mikroosady IGlar powstające w miejscu wstrzyknięcia muszą ulec ponownemu rozpuszczeniu przed wchłonięciem, co jest procesem z natury zmiennym.

Dziennie zmienne działanie obniżające stężenie glukozy insuliny degludec (IDeg) i insuliny glargine (IGlar) w ciągu 24 h w stanie stacjonarnym, jak pokazuje współczynnik zmienności (CV) dla farmakodynamicznego punktu końcowego (pole powierzchni pod krzywą dla szybkości wlewu glukozy od 0 do 24 h). Adaptacja z odniesienia (Heise i wsp.)

Kliniczne implikacje wyżej wymienionych właściwości farmakodynamicznych i PK IDeg w stanie stacjonarnym to dawkowanie raz na dobę, co skutkuje niskim stosunkiem szczyt: nadir i wynikającą z tego mniejszą zmiennością działania oraz mniejszą zależnością stężeń w plazmie od czasu wstrzyknięć, co pozwala na elastyczność w ustalaniu dawki.

Program rozwoju klinicznego (BEGIN)

Program rozwoju klinicznego produktu IDeg obejmował 3 terapeutyczne badania rozpoznawcze o krótkim czasie trwania (6-16 tygodni) oraz 9 terapeutycznych badań potwierdzających o dłuższym czasie trwania (26-52 tygodnie). Głównym celem tych badań było potwierdzenie skuteczności produktu IDeg podawanego raz na dobę w kontrolowaniu glikemii (zmiana stężenia HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej). W tabeli 1 podsumowano badania przeprowadzone w T2D (6 badań; n =2733 otrzymujących IDeg i n =1343 otrzymujących aktywne komparatory) oraz w T1D (3 badania; n =1104 otrzymujących IDeg i n =474 otrzymujących aktywne komparatory). Wszystkie badania potwierdzające były randomizowane, kontrolowane, prowadzone w grupach równoległych, z otwartą etykietą, wieloośrodkowe, wielonarodowe i typu treat-to-target, w których IDeg porównywano z aktywnym komparatorem; 5 z badań potwierdzających (3 w T1D i 2 w T2D) przedłużono o kolejne okresy 26 lub 52 tygodni w celu oceny długoterminowego bezpieczeństwa. Jedno badanie w T1D i jedno badanie w T2D obejmowało trzecie ramię leczenia, w którym IDeg podawano rano i wieczorem w naprzemiennych dniach (schemat dawkowania Fixed Flexible), którego celem była ocena wpływu skrajnej zmienności odstępów pomiędzy dawkami w ciągu dnia (od 8-12 h do 36-40 h).

Kryteria włączenia dotyczące leczenia przeciwcukrzycowego i czasu trwania choroby (średnia 17,3 lat dla T1D i 10,5 lat dla T2D) zapewniały, że wszyscy badani kwalifikowali się do zintensyfikowanego leczenia. Wartości graniczne HbA1c wynosiły od 7,0 lub 7,5 do 10 lub 11,0% (średnio 7,8% dla T1D i 8,4% dla T2D), a górne granice wskaźnika masy ciała (BMI) wynosiły 35,0 dla T1D i 40,0 kg/m2 dla T2D (z wyjątkiem badania 3586 obejmującego osoby z Azji, dla których górna granica wynosiła 35,0 kg/m2 oraz badania 3672, w którym górna granica wynosiła 45,0 kg/m2). U pacjentów z T2D nieotrzymujących insuliny rozpoczynano podawanie insuliny bazalnej raz na dobę w dawce 10 U/dobę, natomiast u osób leczonych insuliną zalecano podawanie insuliny w dawce od jednostki do jednostki, przy czym korekty dokonywano według uznania badacza.

Zmiany HbA1c obserwowane w terapeutycznych badaniach potwierdzających przedstawiono na rycinie 4; skuteczność IDeg wykazano u pacjentów z T1D i T2D w różnych grupach wiekowych, BMI i etnicznych oraz w połączeniu z różnymi OAD. Schemat dawkowania Fixed Flexible był równie skuteczny jak IDeg podawany codziennie wieczorem zarówno u pacjentów z T1D, jak i T2D. Częstość potwierdzonych nocnych hipoglikemii była mniejsza w przypadku IDeg niż IGlar w T2D (ryc. 5), podczas gdy nie zaobserwowano istotnych różnic u pacjentów z T1D, na tę analizę prawdopodobnie miała wpływ mała liczba ciężkich nocnych epizodów obserwowanych w trakcie badań klinicznych.

Średnie wartości HbA1c obserwowane w 9 badaniach potwierdzających terapię na poziomie wyjściowym i na koniec badania (EOT) dla insuliny degludec (IDeg) i komparatorów (insulina glargina, z wyjątkiem badań 3585 i 3580 ). FF: schemat stało-elastyczny; OADs: doustne leki przeciwcukrzycowe; T1D: cukrzyca typu 1; T2D: cukrzyca typu 2. Adapted from Reference

Częstość potwierdzonych nocnych hipoglikemii (między 00:01 a 5:59 rano) z zastosowaniem insuliny degludec (IDeg) i komparatorów (insulina glargina, z wyjątkiem badania 3580 ) u pacjentów z cukrzycą typu 2 uczestniczących w 6 terapeutycznych badaniach potwierdzających. FF: schemat stało-elastyczny; PYE: lata ekspozycji pacjenta; T1D: cukrzyca typu 1; T2D: cukrzyca typu 2. Adapted from Reference

Ryzyko hipoglikemii u pacjentów z T2D oceniano dodatkowo w metaanalizie 5 badań potwierdzających (3582, 3579, 3672, 3586, 3668), w której uwzględniono podgrupę uczestników wymagających dużych dawek insuliny bazowej (>60 U) pod koniec badań (n = 795 pacjentów otrzymujących IDeg versus n = 374 otrzymujących IGlar przez 26 lub 52 tygodnie). Pacjenci w obu ramionach leczenia osiągnęli podobne średnie wartości HbA1c (7,2%), a średnie stężenie glukozy w osoczu na czczo było istotnie niższe w przypadku IDeg (115,4 mg/dl) niż w przypadku IGlar (119,8 mg/dl, P = .04). Niższe wskaźniki ogólnej potwierdzonej hipoglikemii i nocnych potwierdzonych epizodów hipoglikemii zaobserwowano w przypadku IDeg w porównaniu z IGlar (P < .01) .

Niedawno opublikowano wyniki 3 potwierdzających rozszerzeń badań. W badaniu 3579 (BEGIN Once Long) 505 z 773 randomizowanych, nie przyjmujących insuliny pacjentów z T2D ukończyło 104 tygodnie badania (52-tygodniowe badanie główne + 52-tygodniowy okres przedłużenia). Średnia wartość HbA1c zmniejszyła się z 8,1 ± 0,8% i 8,2 ± 0,8% na początku do 7,0 ± 0,9% i 6,9 ± 0,8% po 104 tygodniach stosowania odpowiednio IDeg i IGlar. Całkowite wskaźniki potwierdzonej hipoglikemii były podobne pomiędzy IDeg i IGlar, biorąc pod uwagę cały okres badania, ale nocna potwierdzona hipoglikemia była o 43% mniejsza w przypadku IDeg pod koniec 104 tygodni (wskaźnik częstości 0,57, 95-procentowy przedział ufności 0,40-0.81, P = .002), jak również ciężkiej hipoglikemii (RR 0,31, 95 % CI 0,11-0,85, P = .023).

W badaniu 3583 (BEGIN Basal-Bolus Type 1) 469 z 629 randomizowanych pacjentów z T1D ukończyło 104 tygodnie badania (52-tygodniowe badanie główne + 52-tygodniowy okres przedłużenia). Średnie stężenie HbA1c zmniejszyło się z 7,7% na początku w obu grupach do 7,4% i 7,5% po 104 tygodniach odpowiednio w grupie IDeg i IGlar; wyniki te osiągnięto, gdy pacjenci w ramieniu leczenia IDeg otrzymywali o 12% mniej insuliny podstawowej i 9% mniej całkowitej insuliny dobowej niż pacjenci w ramieniu leczenia IGlar (P < .01). Ogólne wskaźniki potwierdzonej hipoglikemii były podobne między IDeg i IGlar, biorąc pod uwagę cały okres badania, ale nocna potwierdzona hipoglikemia była o 25 % niższa w przypadku IDeg pod koniec 104 tygodni (RR 0.75, 95 % CI 0,59-0,95, P = .02) .

Wreszcie, w badaniu 3770 (BEGIN: Flex T1) schemat dawkowania IDeg o stałej elastyczności porównywano z IDeg lub z IGlar, oba podawane o tej samej porze codziennie przez 26 tygodni pacjentom z T1D. W 26-tygodniowym okresie przedłużenia wszyscy pacjenci otrzymujący lek IDeg zostali przeniesieni na schemat wolny (Free-Flex; dawkowanie dozwolone o dowolnej porze dnia) i porównani z pacjentami, którzy nadal otrzymywali lek IGlar. Średnia wartość HbA1c zmniejszyła się z 7,7% na początku we wszystkich trzech grupach o -0,40%, -0,41% i -0,58% punktów procentowych odpowiednio w przypadku IDeg Fixed Flexible, IDeg i IGlar w 26. tygodniu. Pod koniec okresu przedłużenia HbA1c wynosiła 7,6% w ramieniu leczenia IDeg Free Flex i 7,5% w ramieniu leczenia IGlar, a średnie dobowe dawki insuliny podstawowej, bolusowej i całkowitej były niższe o 4%, 18% i 11%, odpowiednio w przypadku IDeg Free Flex. Wskaźniki potwierdzonej i ciężkiej hipoglikemii były podobne w trzech grupach po 26 tygodniach, ale nocna potwierdzona hipoglikemia była niższa w przypadku IDeg Fixed Flex niż w przypadku IGlar (o 40%) i IDeg (o 37%). W 52. tygodniu nocna potwierdzona hipoglikemia była o 25% mniejsza w przypadku IDeg Free-Flex niż w przypadku IGlar (P = .026).

Jeszcze w odniesieniu do IDeg i hipoglikemii, podwójnie ślepe randomizowane badanie krzyżowe z zastosowaniem stopniowej klamry hipoglikemicznej wykazało, że odpowiedzi objawowe i poznawcze na indukowaną hipoglikemię, a także czas wymagany do odzyskania glikemii są podobne między IDeg i IGlar, uspokajając profil bezpieczeństwa IDeg w odniesieniu do świadomości hipoglikemii.

Stosowanie w populacjach specjalnych

Ocena profilu PK produktu IDeg po podaniu pojedynczej dawki u pacjentów z cukrzycą i bez cukrzycy z prawidłową czynnością wątroby oraz z łagodnymi (stopień A wg Child-Pugh), umiarkowanymi (stopień B wg Child-Pugh) lub ciężkimi (stopień C wg Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby nie wykazała różnic w AUC120-h krzywej czasu trwania stężenia IDeg w osoczu, w Cmax i w pozornym klirensie (CL/F) u osób z zaburzoną i prawidłową czynnością wątroby. Różnice w stężeniach albumin w surowicy nie wpływały na AUC 120-h .

PK pojedynczej dawki IDeg oceniano również u osób z zaburzeniami czynności nerek z DM lub bez DM (klirens kreatyniny oszacowany za pomocą wzoru Cockcrofta i Gaulta: CLCR 50-80 mL/min , CLCR 30-49 mL/min , CLCR <30 mL/min lub schyłkowa choroba nerek wymagająca hemodializy) w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek (CLCR >80 mL/min). Również w tym przypadku nie zaobserwowano różnic w AUC120-h, Cmax i CL/F u osób z upośledzoną i prawidłową czynnością nerek. Jednym z możliwych wyjaśnień tych wyników jest to, że chociaż wątroba i nerki uczestniczą w klirensie insuliny, wymaga to również internalizacji receptora insulinowego w komórkach docelowych, proces, który może być bardziej dominujący w przypadku insulin związanych z albuminami, które nie są filtrowane przez nerki tak łatwo, jak insuliny niezwiązane. W związku z tym upośledzenie czynności wątroby i nerek nie wpływa znacząco na właściwości PK tych analogów insuliny .

W odniesieniu do populacji osób starszych stwierdzono jedynie niewielkie różnice we właściwościach PK IDeg między osobami młodymi i starszymi . W niedawnej metaanalizie oceniono częstość występowania hipoglikemii u 917 pacjentów z T1D i T2D w wieku ≥ 65 lat, którzy uczestniczyli w 7 badaniach potwierdzających porównujących IDeg i IGlar (3582, 3579, 3672, 3586, 3668, 3583, 3770). W zbiorczej populacji pacjentów z T1D + T2D, częstość występowania potwierdzonej hipoglikemii nocnej była o 35% mniejsza w przypadku IDeg niż IGlar w całym okresie leczenia (OR 0,65, CI 95% 0,46-0,93, P < .05) .

W oparciu o wyniki badań klinicznych, rodzaj, częstość i nasilenie działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby nie różnią się od populacji ogólnej .

.