Deferoksamina

Antidotum

Deferoksamina jest stosunkowo selektywnym chelatorem żelaza wytwarzanym przez organizm Streptomyces pilosus i jest antidotum z wyboru w poważnych zatruciach żelazem. Wytyczne dotyczące stosowania DFO, drogi podania, czasu trwania terapii i dawkowania nie są jednoznaczne, chociaż ogólne zalecenia można uzyskać z doświadczenia klinicznego i kilku badań30,31,36 (ramka 72-1).

DFO łączy się z żelazem, tworząc kompleks żelazo-DFO znany jako ferrioksamina, który jest następnie wydalany przez nerki. Ferrioksamina nadaje moczowi klasycznie opisywany kolor „vin rose”, który w rzeczywistości jest pomarańczowy do czerwonawo-brązowego. Objętość dystrybucji DFO wynosi 0,6 L/kg, a okres półtrwania 10-30 minut i jest szybko metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych produktów. Wiąże żelazo w stosunku molowym 1:1, przy czym 100 mg DFO wiąże 9 mg żelaza. Objętość dystrybucji ferrioksaminy wynosi 0,2 L/kg. DFO wiąże krążące wolne żelazo w stanie ferrycznym. DFO chelatuje również żelazo żelazne z ferrytyny i hemosyderyny. DFO nie wiąże żelaza obecnego w hemoglobinie, mioglobinie, transferynie lub cytochromach. Istnieją jednak inne mechanizmy, które prawdopodobnie odpowiadają za ochronne działanie DFO; ponieważ objętość dystrybucji wynosi 0,6 L/kg (co wskazuje na dyfuzję wewnątrzkomórkową), prawdopodobnie wiąże on żelazo zarówno cytozolowe, jak i wewnątrzmitochondrialne, zapobiegając uszkodzeniu mitochondriów.

Wskazaniami do terapii chelatującej DFO są (1) szczytowe stężenie żelaza w surowicy większe lub równe 500 μg/dl; (2) znaczna toksyczność kliniczna (tj, ciężkie objawy żołądkowo-jelitowe, zmieniony stan psychiczny, kwasica metaboliczna, hipoperfuzja, niestabilność sercowo-naczyniowa); i (3) historia znacznego spożycia i zdjęcie radiologiczne jamy brzusznej, które wykazuje znaczną liczbę tabletek pomimo prób dekontaminacji przewodu pokarmowego. Pacjenci ze szczytowymi stężeniami żelaza między 350 a 500 μg/dL muszą być oceniani do terapii chelatującej indywidualnie; obecność znaczących objawów klinicznych upoważnia do leczenia.

W przeszłości, pozytywny test prowokacji DFO był proponowany jako wskazanie do terapii chelatującej, szczególnie w ustawieniach, gdzie poziomy stężenia żelaza nie są łatwo dostępne. Ten test był wykonany przez podawanie domięśniowej dawki DFO i wtedy obserwowanie moczu dla koloru róży vin. Zdolność do wykrycia tej zmiany koloru moczu jest subiektywna, jest jakościowa i wymaga próbek moczu z prechelacji dla porównania. W kilku badaniach stwierdzono, że ta zmiana zabarwienia moczu jest niewrażliwym markerem obecności znacznie podwyższonego stężenia żelaza w surowicy lub poważnego zatrucia żelazem.18,37 Tak więc brak różu vin rose w moczu nie wyklucza poważnej toksyczności żelaza. Dlatego test prowokacji DFO nie jest już zalecany jako wskazówka do określenia potrzeby dalszej terapii chelatującej.

Ale DFO może być podawany dożylnie, domięśniowo lub podskórnie, preferowaną metodą leczenia ostrego zatrucia żelazem jest ciągły wlew dożylny. Ze względu na krótki okres półtrwania DFO, korzyści wynikające ze stałej ekspozycji zarówno na wolne krążące żelazo, jak i na labilną pulę żelaza, ta droga jest bardziej korzystna. Wykazano również, że dożylne podawanie DFO jest bardziej skuteczne w usuwaniu żelaza niż podawanie domięśniowe.

DFO powinno być podawane z szybkością początkową 15 mg/kg/godz. Odbyła się znaczna debata na temat maksymalnej dawki DFO, która powinna być podawana. Wynika to z obaw dotyczących hipotensji wywołanej przez DFO i jej możliwego związku z rozwojem zespołu zaburzeń oddechowych u dorosłych.38 Chociaż w ulotce dołączonej do opakowania podano, że maksymalna dawka powinna wynosić 6 g/dobę, w wielu przypadkach ciężko chorym pacjentom podawano bez powikłań dawki do 35-45 mg/kg/godz. lub 16-20 g/dobę.39 Czynnikiem ograniczającym stosowanie DFO jest rozwój hipotensji; dawkowanie należy miareczkować w zależności od reakcji pacjenta i rozwoju działań niepożądanych. W przypadku ciężkiego zatrucia może być konieczne wspomaganie ciśnienia krwi płynami i wazopresorami w celu podania dużych dawek DFO. Dawkowanie DFO opiera się na ilości „wolnego żelaza”; teoretycznie więc większe dawki powinny być podawane w ciągu pierwszych 24 godzin. Niektórzy badacze zalecają stosowanie przerywanych bolusów DFO lub początkowej „dawki obciążającej”, po której następuje zmniejszenie szybkości wlewu.40 Odpowiednie nawodnienie przed i w trakcie terapii DFO jest konieczne, ponieważ ostre podanie DFO może obniżyć współczynnik filtracji kłębuszkowej.41

Czas trwania terapii DFO jest zmienny, a opublikowane wytyczne dotyczące przerwania terapii DFO są niejasne, czasami wprowadzają w błąd lub nie są poparte danymi naukowymi. Racjonalne kryteria zakończenia DFO są (1) rozdzielczość klinicznych znaków i symptomów systemowego zatrucia żelaza , szczególnie kwasica anionu luki i wstrząs; (2) zniknięcie radioprzezroczystych żelaznych pigułek na powtórnych radiografiach brzucha; i (3) powrót normalnego koloru moczu jeśli vin różowy mocz był początkowo obecny. Niektórzy badacze opowiedzieli się za stosowaniem stosunku żelaza w moczu do kreatyniny w celu określenia punktu końcowego chelatacji; jednak ten pomiar wymaga dalszej walidacji klinicznej i jest niedostępny w większości ustawień klinicznych.42

Potencjalne działania niepożądane wynikające z podawania DFO w ostrym zatruciu żelazem to niedociśnienie, wysypka i posocznica wywołana przez Yersinia enterocolitica. Chociaż mechanizm niedociśnienia jest nieznany, może ono być spowodowane uwalnianiem histaminy i jest związane z szybkością infuzji DFO. Według doniesień maksymalna szybkość podawania przed wystąpieniem niedociśnienia wynosi 45 mg/kg/godzinę; w doniesieniach dotyczących ludzi podawano szybkość infuzji do 35 mg/kg/godzinę bez wystąpienia niedociśnienia.43 U pacjentów leczonych DFO zgłaszano występowanie posocznicy wywołanej przez Yersinia enterocolitica.44,45 DFO działa jak siderofor, dostarczając bakteriom żelaza i zwiększając w ten sposób ich zjadliwość. Każdy pacjent z gorączką, nudnościami, biegunką lub objawami płucnymi w trakcie lub po terapii DFO wymaga oceny zakażenia, w tym wykonania posiewów krwi i kału w kierunku tego patogenu.

Ciągła infuzja DFO przez ponad 24 godziny była związana z rozwojem zespołu zaburzeń oddechowych u dorosłych.38 Jednak zasadność tego związku pozostaje kontrowersyjna, ponieważ zgłaszano, że zatrucie żelazem samo w sobie powoduje podobne następstwa płucne. Postuluje się, że mechanizm działania tego niekorzystnego efektu polega na wytwarzaniu wolnych rodników w płucach po długotrwałej ekspozycji na DFO. Żelazo może jednak również generować wolne rodniki, które są zdolne do uszkodzenia pęcherzyków płucnych. Możliwość wystąpienia zespołu zaburzeń oddechowych u dorosłych u pacjenta z ciężkim zatruciem żelazem nie powinna ograniczać stosowania DFO. Agresywne leczenie wspomagające, staranne monitorowanie i właściwe przerwanie terapii DFO powinny zapobiec temu powikłaniu. Jeden z autorów zasugerował podawanie przez początkowe 24 godziny ciągłej infuzji deferoksaminy, a następnie naprzemienną 12-godzinną infuzję DFO z 12-godzinną przerwą w celu umożliwienia wydalania ferrioksaminy.

Te same wytyczne dotyczące podawania DFO powinny być stosowane u pacjentek w ciąży, bez obaw o niekorzystne efekty płodowe DFO. Badania na zwierzętach i ludziach wykazały, że ani toksyczne ilości żelaza, ani DFO nie przekraczają łożyska.46,47 Śmierć płodu wynika ze śmierci matki, a nie z wpływu żelaza lub DFO na płód.

Nowy doustny chelator żelaza, 1,2-dimetylo-3-hydroksypyrid-4-on (L1, deferipron) jest badany w leczeniu pacjentów przewlekle przeciążonych żelazem.48. Ostatnio wykazano, że deferipron podawany doustnie skutecznie zmniejsza śmiertelność w modelu ostrego zatrucia żelazem u gryzoni.49 Jego bezpieczeństwo i skuteczność w przypadku przedawkowania żelaza u ludzi nie zostały zbadane.

.