Daklizumab: Development, Clinical Trials, and Practical Aspects of Use in Multiple Sclerosis

Serious Adverse Effects

Przez wszystkie badania kliniczne, daklizumab był stosunkowo dobrze tolerowany, ale z czasem pojawiły się pewne obawy dotyczące bezpieczeństwa. Do najpoważniejszych działań niepożądanych, które mogą być związane z leczeniem daklizumabem, należą nieprawidłowości w wynikach badań czynności wątroby, reakcje skórne, zakażenia i zjawiska autoimmunologiczne. Każda z tych kategorii została szczegółowo omówiona poniżej, łącznie z częstością występowania każdego działania niepożądanego w porównaniu z komparatorami w badaniach klinicznych (Tabela 4). Ważne jest również uwzględnienie postaci i drogi podania daklizumabu przy omawianiu zdarzeń niepożądanych, ponieważ we wcześniejszych badaniach stosowano daklizumab podawany dożylnie (DAC-IV; ZenapaxTM), a w innych stosowano daklizumab we wstrzyknięciach podskórnych .

Ostatni artykuł opublikowany przez Giovannoni i wsp. przedstawia zbiorczą analizę zdarzeń niepożądanych z badań SELECT, DECIDE, OBSERVE, SELECTION, SELECTED i EXTEND, które objęły 2236 pacjentów z 5214 pacjento-latami ekspozycji na daklizumab (maksymalnie 6,5 roku). Zdarzenia niepożądane w trakcie stosowania daklizumabu były stratyfikowane na podstawie otrzymanej dawki – 150 mg (n = 1943) lub 300 mg (n = 293). Należy zauważyć, że dane dotyczące komparatora nie zostały uwzględnione ze względu na heterogeniczność badań. W sumie u 16% (n = 354) pacjentów otrzymujących daklizumab wystąpiło ciężkie działanie niepożądane inne niż nawrót SM. Większość zdarzeń niepożądanych miała nasilenie łagodne (n = 546; 24%) lub umiarkowane (n = 1080; 48%), a u 13% pacjentów (n = 299) otrzymujących daklizumab konieczne było przerwanie leczenia z powodu zdarzenia niepożądanego innego niż nawrót stwardnienia rozsianego. Wyniki z poszczególnych badań zostaną omówione poniżej.

Nieprawidłowości w badaniach enzymów wątrobowych

Zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych podczas stosowania daklizumabu w badaniach klinicznych, podobnie jak przypadki autoimmunologicznego zapalenia wątroby. W badaniu CHOICE odsetek pacjentów, u których wystąpiło toksyczne zapalenie wątroby (stopień zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych nie został określony) wynosił 0% w grupie IFN/placebo, 0% w grupie IFN/niskie dawki DAC-SQ1 i 1,3% w grupie IFN/wysokie dawki DAC-SQ1. Odnotowano jednak, że 4 pacjentów otrzymujących DAC-SQ1 przerwało leczenie z powodu podwyższonych enzymów wątrobowych, oprócz bólu głowy, gorączki i wysypki.

W badaniu SELECT u podobnego odsetka pacjentów w każdej grupie wystąpiło podwyższenie enzymów wątrobowych od 1 do 3 i od 3 do 5 razy powyżej górnej granicy normy (ULN) (Tabela 4). Jednak u pacjentów otrzymujących DAC-β 150 mg lub 300 mg częściej występowało zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych o > 5-krotność ULN niż u pacjentów otrzymujących placebo (4% pacjentów otrzymujących DAC-β 150 mg, 4% pacjentów otrzymujących DAC-β 300 mg vs < 1% pacjentów otrzymujących placebo). Zauważono, że obserwowane zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych wystąpiło później w okresie leczenia (mediana początku w dniu 308) i ustąpiło w medianie czasu wynoszącej 62 dni (zakres 39,5-98 dni). Dodatkowo należy zauważyć, że u 2 pacjentów w grupie otrzymującej DAC-β 150 mg wystąpiło zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych związane z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i cytomegalowirusem. Jeśli chodzi o kontynuację leczenia, 7 z 17 pacjentów, u których stężenie enzymów wątrobowych było > 5-krotnie większe od ULN, było w stanie kontynuować lub wznowić leczenie po ustąpieniu tego podwyższenia; co ważne, u żadnego z tych pacjentów, którzy wznowili leczenie produktem DAC-β, nie wystąpił nawrót podwyższenia stężenia enzymów wątrobowych w ciągu kolejnych 5 miesięcy.

Badania SELECTION i SELECTED, jak wspomniano wcześniej, były badaniami rozszerzającymi badanie SELECT. W badaniu SELECTION wystąpił podobny odsetek pacjentów, u których doszło do zwiększenia stężenia enzymów wątrobowych > 5-krotnie powyżej ULN we wszystkich grupach leczenia (zarówno DAC-β 150 mg, jak i 300 mg) w ciągu 1 roku. Jednak odsetek pacjentów otrzymujących DAC-β 150 mg (wszystkie grupy), u których wystąpiło > 5-krotność ULN wynosił 1,2% (n = 3/258) w porównaniu z 3,1% (n = 8/259) pacjentów otrzymujących DAC-β 300 mg. Dziesięciu z tych 11 pacjentów, u których stężenie enzymów wątrobowych było > 5-krotnie większe od ULN, mogło wznowić leczenie produktem DAC-β bez nawrotu choroby. Jednakże 1 pacjent w grupie, w której zrezygnowano z leczenia i ponownie rozpoczęto leczenie produktem DAC-β 300 mg, nie wznowił leczenia z powodu rozwoju autoimmunologicznego zapalenia wątroby, które niestety doprowadziło do zgonu. W badaniu SELECTED wszyscy pacjenci otrzymywali DAC-β w dawce 150 mg (n = 410); wystąpienie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych ≥ 3-krotności ULN wynosiło 9%, > 5-krotności ULN wynosiło 4%, a > 10-krotności ULN wynosiło 3%. U dwóch pacjentów w badaniu SELECTED podczas stosowania produktu DAC-β wystąpiło zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych 3-krotnie powyżej ULN z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny > 2-krotnie powyżej ULN. Jeden przypadek podwyższenia enzymów wątrobowych, który wystąpił po przerwaniu leczenia, był uważany za związany ze stosowaniem kwasu walproinowego, a drugi przypadek wystąpił 8 tygodni po przerwaniu leczenia w związku z przyjmowaniem suplementów ziołowych i stosowaniem leku zawierającego acetaminofen.

W badaniu DECIDE, w którym porównywano podskórnie DAC-β 150 mg z IFN-β1a, odnotowano zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AST) lub aminotransferazy alaninowej (ALT) > 5-krotnie powyżej ULN u 6% pacjentów otrzymujących DAC-β w porównaniu z 3% pacjentów otrzymujących IFN-β1a. Dodatkowo, podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych wystąpiło w pierwszym roku leczenia IFN, w porównaniu z równomiernym występowaniem w okresie, w którym pacjenci byli leczeni DAC-β. Jeden pacjent w każdej grupie leczenia miał AST/ALT > 3-krotnie przekraczające ULN, wraz z bilirubiną całkowitą > 2-krotnie przekraczającą ULN.

Reakcje skórne

Zgłaszane reakcje skórne w związku ze stosowaniem daklizumabu obejmują wysypkę, wyprysk, alergiczne zapalenie skóry, rumień, rumień polekowy, rumień guzowaty, łuszczycę, toksyczne zapalenie skóry, pokrzywkę, złuszczające zapalenie skóry, nawracający ziarniniak obrączkowaty i rumień wielopostaciowy. Odnotowano również przypadki zespołu DRESS i Stevensa-Johnsona odpowiednio w badaniach DECIDE i SELECTED, ale po ocenie przez centralnego dermatologa zostały one uznane za opóźnione wysypki związane z nadwrażliwością na leki. Ogólnie rzecz biorąc, większość reakcji skórnych jest łagodna, może być leczona miejscowymi steroidami i nie wyklucza stosowania daklizumabu. Jeśli chodzi o etiologię reakcji skórnych obserwowanych podczas stosowania daklizumabu, uważa się, że biorąc pod uwagę obecność nacieków limfocytarnych CD56+ w biopsjach, te reakcje skórne są związane z immunomodulacyjnym działaniem daklizumabu, w szczególności na komórki NK .

W badaniu CHOICE wysypka była dość częstym działaniem niepożądanym wśród uczestników. W grupie IFN/placebo 8% zgłosiło wysypkę w porównaniu z 18% w grupach IFN/niska dawka DAC-SQ1 i 8% w grupach IFN/wysoka dawka DAC-SQ1 (13,3% pacjentów z DAC-SQ1 ogółem) . Jak wspomniano powyżej, odnotowano, że 4 pacjentów otrzymujących DAC-SQ1 przerwało leczenie z powodu wysypki, oprócz bólu głowy, gorączki i zwiększonego stężenia enzymów wątrobowych.

W badaniu SELECT stwierdzono, że więcej pacjentów miało zdarzenia skórne w grupach otrzymujących daklizumab niż w grupie placebo. Poważne zdarzenia skórne wystąpiły u 2 pacjentów w grupie otrzymującej DAC-β w dawce 150 mg i u 3 w grupie otrzymującej 300 mg, podczas gdy w grupie placebo nie wystąpiły u żadnego pacjenta. Te poważne zdarzenia skórne obejmowały rumień guzowaty, atopowe zapalenie skóry, złuszczające zapalenie skóry, wysypkę i alergiczne zapalenie skóry. Jeden pacjent, u którego wystąpiła poważna wysypka podczas stosowania produktu DAC-β, zmarł w wyniku powikłań zakrzepowych ropnia okołopaznokciowego, skutkujących ostrym niedokrwiennym zapaleniem jelita grubego. W badaniu SELECTION u 6 pacjentów (1%) wystąpiły poważne zdarzenia skórne: wysypka polekowa i wyprysk w grupie rozpoczynającej leczenie produktem DAC-β 150 mg, pityriasis rubra piliaris w grupie stosującej 150 mg do wypłukania/ponownego rozpoczęcia leczenia oraz złuszczające zapalenie skóry, pokrzywka i wysypka polekowa z wypryskiem w grupie stosującej DAC-β 300 mg w leczeniu ciągłym. W badaniu SELECTED, 2% pacjentów przyjmujących DAC-β (n = 8) zgłosiło poważne zdarzenia skórne, w tym pokrzywkę (n = 2), alergiczne zapalenie skóry, łuszczycę erytrodermiczną, zespół Stevensa-Johnsona (ale konsultacja dermatologiczna nie potwierdziła tego rozpoznania) i toksyczne wysypki skórne. Dwadzieścia osiem procent pacjentów zgłosiło zdarzenia skórne, z których większość uznano za łagodne. Skórne działania niepożądane spowodowały przerwanie stosowania produktu DAC-β u 3% pacjentów.

W badaniu DECIDE zdarzenia skórne wystąpiły u 37% pacjentów otrzymujących produkt DAC-β w porównaniu z 19% pacjentów otrzymujących IFN-β1a. Zdarzenia skórne doprowadziły do przerwania leczenia u 5% pacjentów przyjmujących DAC-β i u 1% pacjentów otrzymujących IFN-β1a. Najczęstszymi z tych zdarzeń były wysypka (7%) i wyprysk (4%) (Tabela 4). Poważne zdarzenia skórne wystąpiły u 2% w grupie DAC-β w porównaniu z < 1% w grupie IFN-β1a i obejmowały zapalenie skóry i obrzęk naczynioruchowy .

Krueger i wsp. opublikowali dodatkową pracę analizującą skórne zdarzenia niepożądane zaobserwowane w badaniu DECIDE, jak również ich późniejsze postępowanie. Stwierdzono, że skórne zdarzenia niepożądane stanowiły 30% (43/142) i 6% (7/112) przypadków przerwania leczenia odpowiednio w grupie DAC-β i IFN-β1a. Jednak większość pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia skórne, była w stanie kontynuować leczenie (81% w grupie DAC-β i 90% w grupie IFN-β1a). Ponadto, większość pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi skórnymi zdarzeniami niepożądanymi nie wymagała leczenia kortykosteroidami lub była leczona tylko miejscowymi kortykosteroidami. Jednak większość pacjentów z ciężkimi skórnymi zdarzeniami niepożądanymi (17/21 pacjentów z DAC-β i 1/3 pacjentów z IFN-β1a) otrzymywała kortykosteroidy o działaniu ogólnym.

Poważne zakażenia

W badaniu CHOICE, zakażenia były najczęstszym zdarzeniem niepożądanym stopnia 3, występującym u 3% (n = 2) w grupie IFN/placebo i 7% (n = 10) w grupach IFN/DAC-SQ1 łącznie. Ryzyko poważnych zakażeń było zwiększone u pacjentów otrzymujących DAC-SQ1 (5%) w porównaniu z grupą IFN/placebo (1%). W badaniu tym nie odnotowano jednak żadnych zgłoszeń zakażeń oportunistycznych ani zgonów. Ogólnie w badaniu SELECT poważne zakażenia wystąpiły u 2% pacjentów otrzymujących DAC-β (n = 9/153) w porównaniu z 0% pacjentów otrzymujących placebo. Spośród pacjentów, u których wystąpiło poważne zakażenie podczas leczenia w ramach badania (n = 7), 1 przerwał leczenie z powodu zakażenia, ale 6 mogło wznowić leczenie po ustąpieniu zakażenia. Zakażenia wirusem opryszczki w jamie ustnej były podobne we wszystkich grupach leczenia: 5% (n = 10) w grupie placebo, 5% (n = 10) w grupie otrzymującej DAC-β 150 mg i 6% (n = 13) w grupie otrzymującej DAC-β 300 mg, ale u jednego pacjenta w każdej grupie wystąpił półpasiec.

W badaniu DECIDE odnotowano poważne zakażenia u 4% pacjentów otrzymujących DAC-β w porównaniu z 2% pacjentów otrzymujących IFN-β1a. Zakażenia te obejmowały UTI, zapalenie płuc, zapalenie wyrostka robaczkowego, zapalenie tkanki łącznej i zakażenia wirusowe. W trakcie badania nie odnotowano przypadków zakaźnego zapalenia mózgu lub postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML).

Zjawiska autoimmunologiczne

W badaniu CHOICE nie odnotowano specyficznych zjawisk autoimmunologicznych występujących u pacjentów przyjmujących produkt DAC-SQ1 . Jednakże w badaniu SELECT odnotowano potencjalne poważne zdarzenia niepożądane o podłożu immunologicznym u pacjentów przyjmujących DAC-β 300 mg (każde n = 1): autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, choroba Crohna, nadwrażliwość i limfadenopatia. W badaniu SELECTION wystąpił przypadek autoimmunologicznego zapalenia wątroby u pacjenta otrzymującego DAC-β, który zakończył się zgonem. Ponadto w badaniu SELECTION zgłoszono po 1 przypadku choroby Gravesa-Basedowa (nadczynność tarczycy) i kłębuszkowego zapalenia nerek oraz 2 przypadki wrzodziejącego zapalenia jelita grubego w grupie otrzymującej w leczeniu ciągłym 300 mg DAC-β. W badaniu SELECTED odnotowano 3 przypadki wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, 1 przypadek choroby Crohna i 1 przypadek autoimmunologicznego zapalenia wątroby; wszystkie te przypadki wystąpiły u pacjentów otrzymujących DAC-β w dawce 150 mg. W największym badaniu nad produktem DAC-β, badaniu DECIDE, nie zidentyfikowano szczególnych przypadków zjawisk autoimmunologicznych. Jednakże w amerykańskiej informacji o przepisywaniu produktu DAC-β wskazano na 32% częstość występowania „zaburzeń o podłożu immunologicznym” u pacjentów otrzymujących DAC-β w porównaniu z 12% u pacjentów otrzymujących IFN-β1a. Nie jest jasne, które schorzenia zostały włączone do tej pozornie szerokiej kategorii, ponieważ statystyka ta nie została omówiona w dokumencie DECIDE ani rozwinięta w amerykańskich informacjach dotyczących przepisywania leków

W przeprowadzonej przez Giovannoni i wsp. zintegrowanej analizie zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem daklizumabu stwierdzono, że łączna częstość występowania potencjalnych zaburzeń autoimmunologicznych wynosiła 1,4%, a potencjalnych poważnych autoimmunologicznych zdarzeń niepożądanych wynosiła 0,4% we wszystkich badaniach klinicznych. Odnotowano, że autoimmunologiczne zapalenie tarczycy było najczęstszym schorzeniem autoimmunologicznym ogółem, ponieważ wystąpiło u 6 pacjentów we wszystkich badaniach klinicznych, a skumulowana częstość występowania wynosiła 0,3%. Spośród 10 poważnych niepożądanych zdarzeń autoimmunologicznych, 3 stanowiło autoimmunologiczne zapalenie wątroby, z których 1 zakończyło się niewydolnością wątroby i zgonem. Inne poważne zaburzenia autoimmunologiczne obejmowały autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, chorobę Gravesa-Basedowa, celiakię, zespół toczniopodobny, miastenię gravis, niedokrwistość złośliwą i zespół Reitera, z których każde zgłoszono u 1 pacjenta w badaniach klinicznych. Ponownie należy zauważyć, że w tej analizie nie uwzględniono danych z badań porównawczych.

Złośliwe nowotwory

Ryzyko wystąpienia złośliwego nowotworu jest ważnym czynnikiem przy stosowaniu leków immunomodulujących lub immunosupresyjnych, szczególnie w perspektywie długoterminowej. W badaniu CHOICE u 2 pacjentów przyjmujących DAC-SQ1 wystąpił nowotwór złośliwy. U jednego z nich rozwinął się rak piersi (rak przewodowy in situ) > 1 rok po przyjęciu przez pacjenta ostatniej dawki produktu DAC-SQ1, a u 1 pacjenta wystąpił nawrót pseudomyxoma peritonei . W badaniu SELECT odnotowano rozwój 4 nowotworów złośliwych: 2 przypadki raka szyjki macicy (1 w grupie placebo i 1 w grupie DAC-β 150 mg) oraz 2 przypadki czerniaka (oba w grupie DAC-β 300 mg). W badaniu SELECTION u 1 pacjenta w grupie rozpoczynającej leczenie, otrzymującej DAC-β 300 mg, rozwinął się rak piersi. W badaniu SELECTED odnotowano po 1 przypadku raka piersi, raka podstawnokomórkowego, raka odbytu i raka gruczołowego płuc u pacjentów otrzymujących DAC-β. W badaniu III fazy DECIDE odnotowano 8 przypadków nowotworów złośliwych w grupie otrzymującej IFN-β1a (rak endometrium, czerniak złośliwy, rak trzustki z przerzutami, rak płaskonabłonkowy, rak płaskonabłonkowy szyjki macicy, rak płaskonabłonkowy jamy ustnej, seminoma jądra, i nowotwór złośliwy języka) i 7 przypadków nowotworu złośliwego w grupie DAC-β (rak podstawnokomórkowy, nowotwór złośliwy mózgu, inwazyjny przewodowy rak piersi, rak kolczystokomórkowy wargi, rak tarczycy, rak przejściowokomórkowy i rak macicy) (Tabela 4) . Chociaż wyniki te nie wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego związane ze stosowaniem daklizumabu w krótkim okresie, nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia nowotworu złośliwego związanego z długotrwałym stosowaniem.

Wspólne działania niepożądane

Infekcje

W badaniu CHOICE, u 16% pacjentów w grupie IFN/placebo rozwinęło się zakażenie górnych dróg oddechowych w porównaniu z 15% i 23% odpowiednio w grupach otrzymujących małą i dużą dawkę DAC-SQ1. Ponadto u 18% pacjentów w grupie IFN/placebo rozwinęło się zakażenie górnych dróg oddechowych w porównaniu z 22% i 13% odpowiednio w grupach stosujących małą i dużą dawkę DAC-SQ1. W badaniu SELECT odnotowano podobną częstość występowania infekcji górnych dróg oddechowych (7% w grupie placebo vs 9% i 11% w grupach DAC-β 150 mg i 300 mg, odpowiednio) oraz zapalenia jamy nosowo-gardłowej (15% w grupie placebo vs 14% w obu grupach DAC-β) we wszystkich grupach badanych. Występowanie zapalenia jamy nosowo-gardłowej (12,8% w grupach DAC-β 150 mg i 12,7% w grupach DAC-β 300 mg) i zakażenia górnych dróg oddechowych (8,6% w grupach DAC-β 150 mg i 6,6% w grupach DAC-β 300 mg) utrzymywało się na stałym poziomie również w badaniu SELECTION. W badaniu DECIDE, u 13% (n = 124/922) pacjentów otrzymujących IFN-β1a i 16% (n = 149/919) pacjentów otrzymujących DAC-β 150 mg rozwinęło się zakażenie górnych dróg oddechowych; u 21% (n = 197/922) pacjentów otrzymujących IFN-β1a i 25% (n = 226/919) otrzymujących DAC-β 150 mg rozwinęło się zapalenie jamy nosowo-gardłowej. Chociaż nie przedstawiono wyników badań statystycznych dotyczących różnic w częstości występowania tych zakażeń we wszystkich wymienionych wcześniej badaniach klinicznych, wydaje się, że daklizumab jest związany z nieznacznie zwiększonym ryzykiem zakażeń górnych dróg oddechowych i zapalenia jamy nosowo-gardłowej; jednak to obserwowane zwiększenie nie jest nieoczekiwane, biorąc pod uwagę przypuszczalne zwiększone ogólne ryzyko zakażeń związane z leczeniem immunosupresyjnym (Tabela 4).

W odniesieniu do UTI, w badaniu CHOICE odnotowano, że u 16% pacjentów w grupie IFN/placebo wystąpiły UTI w porównaniu z 17% i 23% w grupach otrzymujących odpowiednio małą i dużą dawkę DAC-SQ1. W badaniach SELECT/SELECTION nie przedstawiono szczegółowych danych dotyczących występowania UTI. Jednak w badaniu SELECTED (n = 410) odnotowano rozwój UTI u 3 pacjentów przyjmujących DAC-β (< 1%). W badaniu DECIDE, u 11% (n = 98/922) pacjentów otrzymujących IFN-β1a i 10% (n = 96/919) pacjentów otrzymujących DAC-β wystąpił UTI. Ogólnie rzecz biorąc, nie wydaje się, aby istniało znacząco zwiększone ryzyko wystąpienia UTI u pacjentów otrzymujących daklizumab w porównaniu z IFN-β1a.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia lub ból

Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego

W zakresie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (GI), istniały obawy dotyczące potencjalnych zapalnych działań niepożądanych ze strony GI związanych z daklizumabem. Według Giovannoni i wsp. łączna częstość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego związanych z zapaleniem u pacjentów we wszystkich badaniach klinicznych wynosi 1% (n = 26/2236), przy czym większą częstość odnotowano u pacjentów otrzymujących daklizumab w dawce 300 mg (2% vs < 1% w dawce 150 mg). Zgłoszone poważne zdarzenia niepożądane obejmują wrzodziejące zapalenie jelita grubego (n = 6/2236), zapalenie okrężnicy (n = 2/2236), chorobę Crohna (n = 2/2236), niedokrwienne zapalenie okrężnicy (n = 1/2236), mikroskopowe zapalenie okrężnicy (n = 1/2236) i krwotoczne zapalenie jelit (n = 1/2236). Jednakże, zgłoszona skumulowana częstość występowania jakiegokolwiek zdarzenia niepożądanego ze strony przewodu pokarmowego wynosiła 25%, a jakiekolwiek poważne zdarzenie niepożądane ze strony przewodu pokarmowego zgłoszono jako 2%. Dodatkowo, nudności i wymioty zgłaszano u 3% populacji badań klinicznych otrzymującej daklizumab. Biegunkę zgłoszono u 7%, a zaparcia u 3% .

W badaniu SELECTED, 6 pacjentów (1%) zgłosiło poważne zapalne zdarzenia żołądkowo-jelitowe podczas przyjmowania DAC-β, w tym wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zapalenie okrężnicy, chorobę Crohna i krwotoczne zapalenie jelit. Pacjenci ci przerwali leczenie i byli odpowiednio leczeni, przy czym u większości z nich stan ustabilizował się bez zaostrzeń po przerwaniu leczenia w ramach badania i (lub) odpowiedniego standardowego leczenia zapalenia jelita grubego.

Inne nieprawidłowości laboratoryjne

W badaniach CHOICE, SELECT lub DECIDE, poza podwyższeniem aktywności enzymów wątrobowych, nie odnotowano żadnych istotnych zaburzeń laboratoryjnych związanych ze stosowaniem daklizumabu. W badaniach klinicznych zgłoszono kilka przypadków limfopenii (< 0,8 × 109 komórek/l) i leukopenii (< 3,0 × 109 komórek/l), ale ogólna częstość występowania pozostaje mała (odpowiednio 7% i 4%).

Podsumowanie zdarzeń niepożądanych

Ogółem, u pacjentów otrzymujących DAC-SQ1 (CHOICE) lub DAC-β (SELECT i DECIDE) występowało podobne ryzyko wystąpienia jakiegokolwiek zdarzenia niepożądanego jak w grupie placebo lub aktywnej grupie porównawczej w każdym badaniu klinicznym. Wydaje się jednak, że u pacjentów otrzymujących daklizumab występowało nieznacznie zwiększone ryzyko (1-10%) wystąpienia jakiegokolwiek poważnego zdarzenia niepożądanego w porównaniu z grupami porównawczymi (placebo lub IFN). Zdarzenia niepożądane podsumowano dla każdego badania klinicznego w Tabeli 4.

Zdarzenia skórne stanowią problem przy stosowaniu daklizumabu i zgłoszono, że we wszystkich badaniach klinicznych częstość występowania jakiegokolwiek skórnego zdarzenia niepożądanego wynosiła 33% u pacjentów otrzymujących daklizumab. Ponadto w 1 badaniu z udziałem 31 pacjentów włączonych do badania I fazy nad daklizumabem (zarówno w postaci dożylnej, jak i podskórnej) częstość ta wynosiła aż 77%, a większość przypadków dotyczyła wyprysku. Poważne zdarzenia skórne wystąpiły u < 1% do 2% pacjentów otrzymujących daklizumab w porównaniu z 0% w przypadku placebo lub < 1% w przypadku IFN-β1a we wszystkich badaniach klinicznych; zintegrowana analiza Giovannoni i wsp. zgłosiła tę częstość jako 2% we wszystkich badaniach klinicznych (Tabela 4). W badaniu DECIDE, chociaż skórne zdarzenia niepożądane występowały częściej w przypadku DAC-β, większość z nich była łagodna lub umiarkowana, nie wymagała ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami i nie powodowała konieczności przerwania stosowania daklizumabu. Charakter tych zdarzeń niepożądanych został omówiony wcześniej, ale uważa się, że są one związane z immunomodulacyjnym działaniem daklizumabu na komórki limfoidalne, w tym komórki NK .

Jeśli chodzi o podwyższenie wyników badań czynności wątroby, ogólna częstość występowania podwyższenia była podobna we wszystkich grupach leczenia, ale pacjenci otrzymujący daklizumab mieli wyższy stopień podwyższenia AST/ALT. W badaniach SELECT i DECIDE zaobserwowano niewielki wzrost częstości występowania zakażeń górnych dróg oddechowych (2-4% vs komparator) podczas stosowania DAC-β. Dodatkowo obserwowano zwiększoną częstość występowania zapalenia jamy nosowo-gardłowej (4-5% vs komparator) w badaniach CHOICE i DECIDE, ale różnica ta nie była obserwowana w badaniu SELECT. Nie wydaje się, aby istniało znacząco zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych lub limfopenii w przypadku stosowania daklizumabu w porównaniu z placebo lub IFN-β1a. Jednak krótkoterminowy charakter tych badań nie wyklucza ryzyka wystąpienia nowotworu złośliwego przy długotrwałym stosowaniu daklizumabu.

.