Current and Future Treatment Modalities for Clostridium difficile-Associated Disease

Treatment of CDAD

Leczenie CDAD często obejmuje zaprzestanie stosowania antybiotyku wywołującego chorobę, antybiotykoterapię ukierunkowaną na C. difficile, normalizację elektrolitów, wymianę płynów i unikanie środków zmniejszających łaknienie (ze względu na możliwość zwiększenia uszkodzeń związanych z toksynami w wyniku wydłużenia czasu ekspozycji na toksyny). Schematy leczenia mogą również obejmować probiotyki, sekwestranty kwasów żółciowych (np. cholestyramina) oraz, w ograniczonych przypadkach, dożylną immunoglobulinę (IVIG). Rzadko, rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego, ciężkie powikłanie CDAD, musi być leczone poprzez interwencję chirurgiczną.

Wytyczne dotyczące leczenia CDAD zostały opracowane i są zatwierdzone przez Society for Healthcare Epidemiology of America, American College of Gastroenterology (ACG) i American Society of Health-System Pharmacists. Infectious Diseases Society of America opracowało i popiera wytyczne dotyczące leczenia biegunki zakaźnej. Ogólnie rzecz biorąc, wytyczne dotyczące leczenia CDAD zalecają stosowanie leczenia wspomagającego, w tym nawadnianie w przypadku łagodnej choroby i odstawienie podejrzanego czynnika sprawczego, prawdopodobnych antybiotyków i czynników przyczyniających się do biegunki, jeśli to możliwe. Empiryczne leczenie metronidazolem zostało zaaprobowane przez ACG u ciężko chorych pacjentów do czasu potwierdzenia rozpoznania CDAD. Doustny metronidazol jest zalecany jako leczenie pierwszego rzutu, w zalecanych schematach 500 mg doustnie trzy razy dziennie lub 250 mg doustnie cztery razy dziennie przez 10 dni. Doustna wankomycyna przez 10 dni jest zalecana w cięższych przypadkach CDAD, w przypadku niepowodzenia leczenia metronidazolem lub gdy metronidazol nie może być zastosowany. Jeśli to możliwe, należy unikać stosowania antybiotyków przez dwa miesiące po ustąpieniu CDAD. Pierwsze nawroty powinny być leczone tym samym lekiem, który był stosowany podczas pierwszego kursu leczenia CDAD.

Antybiotyki w leczeniu CDAD są zwykle podawane doustnie, dożylnie lub doodbytniczo. Doustny metronidazol jest eliminowany głównie z moczem, a 6-15% eliminowane jest z kałem. Wankomycyna podawana doustnie nie wchłania się w przewodzie pokarmowym i jest eliminowana w postaci niezmienionej z kałem. Wyjątkiem może być perforacja okrężnicy spowodowana zaawansowaną CDAD, kiedy może dojść do przeniesienia leku do krwiobiegu.

Porównywano doustny metronidazol i wankomycynę w celu ustalenia, czy jeden środek jest skuteczniejszy od drugiego. W prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym porównywano metronidazol w dawce 250 mg doustnie cztery razy na dobę z wankomycyną w dawce 500 mg doustnie cztery razy na dobę, w kursach 10-dniowych. W przypadku stosowania wankomycyny wystąpiło mniej niepowodzeń w leczeniu, ale różnica ta nie była istotna. Wskaźniki nawrotów były również podobne w poszczególnych grupach leczenia. Przy wyborze pomiędzy leczeniem wankomycyną a metronidazolem należy wziąć pod uwagę różnice w kosztach. Ponieważ kapsułki wankomycyny są znacznie droższe niż zawiesina wankomycyny sporządzona z wankomycyny podawanej i.v. i ponieważ niewiele aptek ambulatoryjnych sporządza doustne roztwory wankomycyny, wankomycyna może nie być opcją dla niektórych pacjentów ambulatoryjnych.

Pomimo że kilka badań wykazało podobne wskaźniki odpowiedzi i nawrotów przy stosowaniu wankomycyny i metronidazolu, różnica w czasie trwania objawów przy stosowaniu każdego z tych środków jest znacząca. Porównując 58 pacjentów randomizowanych do otrzymania wankomycyny lub metronidazolu, ci leczeni wankomycyną mieli krótszy czas trwania objawów niż ci leczeni metronidazolem (3 dni versus 4,6 dnia, p < 0,01). Pepin i wsp. stwierdzili, że u pacjentów z CDAD leczonych początkowo metronidazolem ryzyko powikłań było o 79% większe niż u pacjentów leczonych początkowo wankomycyną (p = 0,02). Niepowodzenie leczenia metronidazolem musi być wcześnie rozpoznane, aby ograniczyć powikłania związane ze zmianą terapii. Klinicyści muszą uważnie oceniać pacjentów, ponieważ brak odpowiedzi na początkową terapię metronidazolem może nie być spowodowany opornością na antybiotyki, ale może wynikać z innych chorób podstawowych prowadzących do biegunki, zaburzenia równowagi osmotycznej i nieprzestrzegania zaleceń przez pacjenta.

W leczeniu CDAD stosowano różne schematy doustnego podawania wankomycyny. Dokonano porównań między mocami dawek wankomycyny i względną skutecznością. Czterdziestu sześciu hospitalizowanych pacjentów z podstawowymi skomplikowanymi warunkami zdrowotnymi i CDAD było randomizowanych do otrzymywania 125 lub 500 mg doustnej wankomycyny cztery razy dziennie przez 10 dni. Odpowiedź na leczenie i częstość nawrotów były podobne w obu grupach, a oba schematy okazały się dobrze tolerowane. Ponieważ schemat z mniejszą dawką okazał się tak samo skuteczny jak schemat z większą dawką, rozsądne byłoby, aby pacjenci rozpoczynali leczenie CDAD od schematu z mniejszą dawką, zwiększając dawkę w przypadku wzrostu ciężkości choroby pacjenta.

Nawrót CDAD występuje u 10-25% pacjentów. W jednym z badań pacjenci, u których wystąpił jeden lub więcej nawrotów, mieli 65% szans na kolejny nawrót. McFarland i wsp. badali różne schematy leczenia doustną wankomycyną i metronidazolem, w tym zmianę intensywności dawki, zmniejszanie dawki i dawkowanie pulsacyjne w leczeniu nawracającej CDAD. Pacjenci otrzymujący schematy dawkowania taśmowego lub pulsacyjnego wankomycyny w dawce 125 lub 500 mg co 2-3 dni przez około trzy tygodnie mieli istotnie mniej nawrotów (odpowiednio p = 0,01 i p = 0,02) niż pacjenci otrzymujący tradycyjny schemat dawkowania. Najskuteczniejszy schemat redukcji dawki wankomycyny polegał na zmniejszeniu dawki 500 mg/dobę lub 1 g/dobę do 125 mg/dobę w ciągu 19-25 dni. Niektórzy pacjenci otrzymywali kombinację schematów pulsacyjnych i zwężających, ale nie byli oni analizowani jako oddzielna grupa. Przyszłe badania z bardziej wystandaryzowanymi schematami mogą okazać się pomocne w określeniu najskuteczniejszej strategii leczenia wankomycyną u pacjentów z nawracającą CDAD. W teorii pulsacyjne dawkowanie wankomycyny powinno być ukierunkowane na nowo wykiełkowane przetrwalniki C. difficile, co mogłoby prowadzić do zmniejszenia częstości nawrotów CDAD.

Kwas fusydynowy, antybiotyk bakteriostatyczny, hamuje translację RNA poprzez zakłócanie przenoszenia aminokwasów z tRNA do rybosomów. Kwas fusydynowy był bezpośrednio porównywany z metronidazolem w randomizowanym, kontrolowanym, podwójnie ślepym badaniu u pacjentów z biegunką związaną z C. difficile. Pierwszorzędowym wynikiem pomiaru było wyleczenie kliniczne i usunięcie toksyny; drugorzędowym wynikiem pomiaru był nawrót biegunki związanej z C. difficile. Wskaźniki wyleczenia były podobne w poszczególnych grupach leczenia. Odsetek pacjentów z nawrotem biegunki był również podobny w poszczególnych grupach (27% w przypadku kwasu fusydynowego i 29% w przypadku metronidazolu). Na podstawie tych wyników wydaje się, że kwas fusydynowy i metronidazol są równie skuteczne w leczeniu biegunki związanej z C. difficile. Chociaż w przeszłości kwas fusydynowy był stosowany jako środek leczniczy, najnowsza literatura nie popiera jego stosowania ze względu na doniesienia o oporności C. difficile.

Przeprowadzono prospektywne, randomizowane badanie kliniczne porównujące skuteczność doustnej wankomycyny i teikoplaniny w leczeniu biegunki związanej z C. difficile. Teikoplanina to kompleks antybiotyków glikopeptydowych, podobny do wankomycyny, który zaburza syntezę ściany komórkowej poprzez hamowanie polimeryzacji peptydoglikanu. Pacjenci otrzymywali albo wankomycynę w dawce 500 mg cztery razy dziennie, albo teikoplaninę w dawce 100 mg dwa razy dziennie przez 10 dni. Wyleczenia kliniczne, nawroty i wskaźniki bezobjawowego przenoszenia nie różniły się znacząco pomiędzy grupami leczenia.

Inne randomizowane badanie kliniczne porównywało kwas fusydynowy, teikoplaninę, metronidazol i wankomycynę u pacjentów z biegunką związaną z C. difficile. Schematy podawania metronidazolu i wankomycyny wynosiły 500 mg trzy razy dziennie przez 10 dni, a schemat podawania teikoplaniny obejmował 400-mg dawki podawane dwa razy dziennie przez 10 dni po uprzednim rozpuszczeniu w herbacie. Nie opisano schematu stosowania kwasu fusydynowego. Wskaźniki skuteczności były podobne w poszczególnych schematach. Teikoplanina była klinicznie lepsza od kwasu fusydynowego pod względem początkowego wyleczenia (p = 0,042), trwałości cytotoksyn (p = 0,001) i częstości ponownego pojawienia się (p = 0,001). Teikoplanina była również lepsza od metronidazolu pod względem odsetka utrzymywania się cytotoksyn (p = 0,031). Wskaźniki wyleczeń klinicznych nie różniły się znacząco pomiędzy schematami z metronidazolem, teikoplaniną i wankomycyną, co sugeruje, że terapie te są równie skuteczne w leczeniu biegunki związanej z C. difficile. Jednakże, w innych badaniach stwierdzono zwiększone wskaźniki oporności w przypadku teikoplaniny.

Cholestyramina i kolestypol, żywice anionowymienne często stosowane w leczeniu hipercholesterolemii, wiążą toksynę B i są stosowane jako leczenie wspomagające u pacjentów z CDAD. Jednak przy ich stosowaniu mogą wystąpić istotne interakcje lekowe, w tym wiązanie i możliwa inaktywacja wankomycyny. W jednym z badań 12 pacjentom z rzekomobłoniastym zapaleniem jelita grubego związanym z antybiotykami podawano cholestyraminę. Biegunka ustąpiła po średnim okresie 2,1 dnia. Naukowcy zalecili kontynuowanie terapii przez dodatkowe 5 dni po ustąpieniu biegunki, aby zapobiec jej nawrotom. W innym badaniu 11 pacjentów z nawrotem CDAD otrzymało wankomycynę i cholestyraminę. Wszyscy pacjenci odpowiedzieli na leczenie i byli bezobjawowi podczas obserwacji sześć tygodni później. Nie wiadomo, czy było to spowodowane działaniem obu środków, czy też po prostu wrażliwością szczepu na wankomycynę.

W badaniu z podwójnie ślepą próbą porównującym wankomycynę i chlorowodorek colestipolu w leczeniu biegunki pooperacyjnej wzięło udział 63 pacjentów z zakażeniem C. difficile. Podczas gdy pacjenci odpowiedzieli na leczenie wankomycyną, u pacjentów otrzymujących monoterapię colestipolem nie stwierdzono nawrotu biegunki ani eradykacji C. difficile.

Inną alternatywną terapią o mechanizmie działania podobnym do cholestyraminy jest tolevamer, rozpuszczalny, anionowy polimer o dużej masie cząsteczkowej, który wiąże toksyny A i B. W randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym porównywano skuteczność zwiększonych dawek tolevameru (1 g trzy razy dziennie lub 2 g trzy razy dziennie przez 14 dni) z wankomycyną 125 mg cztery razy dziennie przez 10 dni w leczeniu CDAD. Leczenie tolevamerem w dawce 6 g na dobę charakteryzowało się krótszą medianą czasu do ustąpienia biegunki i większym odsetkiem pacjentów, u których biegunka ustąpiła, w porównaniu z leczeniem dawką 3 g na dobę (odpowiednio 4,0 dni i 2,57% w porównaniu z 2,5 dniami i 83%). Jednakże leczenie wankomycyną charakteryzowało się najkrótszą medianą czasu do ustąpienia biegunki i największym odsetkiem pacjentów, u których ona ustąpiła (2,0 dni i 91%). Terapia skojarzona z rozdzieloną w czasie żywicą i wankomycyną jest często stosowana i może mieć efekt addytywny w ustępowaniu CDAD i usuwaniu toksyn.

Nisin, hamujący policykliczny peptyd stosowany obecnie jako konserwant żywności, jest badany jako potencjalny środek do leczenia CDAD. Wykazuje ona znaczną aktywność in vitro wobec C. difficile i ma porównywalną kinetykę bakteriobójczą do wankomycyny. Wykazano również, że zapobiega ona kiełkowaniu zarodników Clostridium botulinum, co może okazać się przydatne klinicznie, jeżeli aktywność ta zostanie wykazana również w stosunku do zarodników C. difficile, które są głównym czynnikiem powodującym nawroty choroby.

Wankomycyna podawana wewnątrzoponowo. Pacjenci z ciężką postacią CDAD byli z powodzeniem leczeni preparatami wankomycyny podawanymi wewnątrzoponowo. Wankomycyna wewnątrzoponowa jest często łączona z doustnym lub i.v. metronidazolem lub doustną wankomycyną. Zgłaszano stosowanie różnych schematów dawkowania wankomycyny wewnątrzoponowej.

Osiemdziesięcioletni mężczyzna, u którego wystąpiła gorączka, leukocytoza, biegunka i skurcze brzucha po otrzymaniu pooperacyjnego imipenemu, ceftazydymu i cyprofloksacyny, otrzymał śródkoloniczną bolusową dawkę wankomycyny 2 g, a następnie 100-mg dawkę domięśniową co sześć godzin i dodatkową 100-mg dawkę domięśniową po każdym wodnistym stolcu, w połączeniu z 125 mg wankomycyny doustnie cztery razy na dobę przez 14 dni. U tego pacjenta nastąpiła znaczna poprawa po zastosowaniu terapii skojarzonej. Jednakże, znaczne ryzyko może być związane z wewnątrzkolonijnym podawaniem leków, takich jak perforacja miejsc objętych stanem zapalnym z powodu wprowadzenia cewników do okrężnicy.

Inny proponowany schemat wewnątrzkolonijny obejmuje podawanie wankomycyny w dawce 2 g co 24 godziny po dostosowaniu do funkcji nerek. Pojedyncze dawki 500 mg w 1 L 0,9% wstrzyknięcia chlorku sodu były stosowane jako lewatywy retencyjne przy użyciu cewnika balonowego. Pacjenci mogą również otrzymywać wlewy do jelita grubego po kolostomii. Przezbrzuszne wstrzyknięcia wankomycyny były również stosowane w leczeniu rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego.

Dokumentowano również łączne stosowanie wankomycyny dożylnie i wewnątrzoponowo. W jednym opisie przypadku pacjent otrzymał 1 g wankomycyny i.v., a następnie lewatywy 1-g/L co sześć godzin. Objawy ustąpiły po 2 dniach leczenia, a zapalenie jelita grubego poprawiło się po 7 dniach leczenia. Całkowite ustąpienie CDAD zaobserwowano po 12 dniach terapii. Teoretycznie jednak i.v. wankomycyna jest usuwana głównie przez nerki. Chociaż wankomycyna jest obecna w jelitach, nie wiadomo, czy jest ona wystarczająca do skutecznego leczenia CDAD.

Nitazoksanid. FDA przyznała nitazoksanidowi status badanego w leczeniu chorób biegunkowych u pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności ze względu na wykazaną aktywność wobec C. difficile in vivo i in vitro. McVay i Rolfe porównali minimalne stężenie hamujące (MIC) dla nitazoksanidu, wankomycyny i metronidazolu w stosunku do 15 izolatów C. difficile. MIC in vitro były podobne dla wszystkich środków; jednakże MIC nitazoksanidu w stosunku do izolatów z treści jelita ślepego chomika było znacznie podwyższone. Ta różnica w MIC nie wydaje się wpływać na działanie nitazoksanidu u chomików zakażonych C. difficile po wywołanym klindamycyną zapaleniu jelita grubego. Podawanie nitazoksanidu po zakażeniu zapobiegało szybkiemu pojawieniu się choroby w okresie leczenia. Czas do nawrotu choroby był najkrótszy w przypadku nitazoksanidu, a największy w przypadku wankomycyny.

Ponieważ w niektórych badaniach odnotowano niepowodzenie leczenia metronidazolem, przeprowadzono otwarte badanie z nitazoksanidem w dawce 500 mg dwa razy na dobę z udziałem 35 pacjentów z CDAD, którzy nie odpowiedzieli na leczenie metronidazolem. W sumie 26 pacjentów początkowo odpowiedziało na leczenie, z których 7 miało później nawrót CDAD.

Rifaksymina. Rifaksymina, słabo wchłaniana pochodna ryfamycyny, wskazana w przypadku biegunki podróżnych wywołanej przez Escherichia coli, była podawana ośmiu kobietom, u których wystąpiły co najmniej cztery przypadki CDAD po ostatnim kursie leczenia wankomycyną, ale przed nawrotem objawów. Pacjentki otrzymywały ryfaksyminę w dawce 400-800 mg na dobę w dwóch lub trzech dawkach podzielonych przez dwa tygodnie. U siedmiu z ośmiu pacjentek nie wystąpiły żadne dodatkowe nawroty choroby w okresie obserwacji wynoszącym od 51 do 431 dni. Ósma pacjentka otrzymała drugi kurs rifaksyminy i mimo, że posiew kału był pozytywny dla C. difficile z wysokim MIC, nie zgłaszała ona dalszych epizodów biegunki podczas obserwacji.

IVIG. Inną opcją leczenia wymagającą dalszej analizy jest IVIG. Chociaż istnieją wątpliwe dowody na istnienie odporności na zakażenie C. difficile, wydaje się, że istnieje związek pomiędzy ogólnoustrojową odpowiedzią na obecność toksyny A a rozwojem CDAD. W badaniu porównawczym pacjentów skolonizowanych C. difficile, u pacjentów, którzy pozostali bezobjawowi, stwierdzono znacznie większy wzrost stężenia immunoglobuliny (Ig) G antytoksyny A w surowicy niż u pacjentów, u których rozwinęło się CDAD (p < 0,001). Dlatego wzrost poziomu antytoksyny A IgG może skutkować zwiększonym bezobjawowym nosicielstwem C. difficile i zmniejszoną progresją do CDAD, chociaż mechanizm prowadzący do różnych przebiegów patologicznych nie jest znany.

FDA nie zatwierdziła stosowania IVIG w leczeniu CDAD. Większość danych wspierających jej stosowanie jest ograniczona do badań niekontrolowanych i opisów przypadków. Przeprowadzono retrospektywną analizę pacjentów z ciężką CDAD, którzy kwalifikowali się do otrzymania IVIG, w której 18 pacjentów otrzymało pojedynczą dawkę 200-300-mg/kg IVIG w połączeniu z i.v. metronidazolem z lub bez wankomycyny doustnie lub doodbytniczo. Przypadki dopasowano do standardowej terapii składającej się z metronidazolu i.v. lub doustnej wankomycyny lub obu leków. Nie było istotnych różnic między pacjentami otrzymującymi IVIG z terapią standardową a tymi, którzy otrzymywali samą terapię standardową. Nie wiadomo, czy wynikało to z małej liczebności próby (18 pacjentów dopasowanych do przypadków), czy też inny przebieg IVIG wpłynąłby na terapię.

Inne badanie obserwowało 5 pacjentów z przedłużającym się lub nawracającym zakażeniem C. difficile, wybranych do leczenia średnią dawką IVIG wynoszącą 400 mg/kg. Dwóch pacjentów otrzymało jedną dawkę, 2 otrzymało dwie dawki, a 1 pacjent otrzymał w sumie sześć dawek. Wszyscy pacjenci byli wcześniej leczeni zarówno metronidazolem, jak i wankomycyną (mediana czasu leczenia, odpowiednio 17 i 14 dni). Dwóch pacjentów otrzymało również leczenie naprzemienne, jeden z nich otrzymał ryfampicynę, a drugi probiotyczne kultury Saccharomyces boulardii. U 3 pacjentów zakażenie C. difficile zostało wyeliminowane w ciągu 11 dni od rozpoczęcia leczenia. U czwartego pacjenta wystąpił nawrót infekcji sześć tygodni po leczeniu. Piąty pacjent (który otrzymał sześć dawek) zmarł w wyniku trudnej do opanowania infekcji.

W innym badaniu 14 pacjentów z nawracającą, oporną lub wtórną do immunosupresji CDAD otrzymało 150-400 mg/kg IVIG, a następnie metronidazol lub wankomycynę. Spośród 14 pacjentów, u 6 CDAD ustąpiło, u 4 nastąpił nawrót, a pozostałych 4 zmarło z różnych przyczyn. Odpowiedź na IVIG była stosunkowo powolna, trwała 7-13 dni u 6 pacjentów, u których CDAD ustąpiło.

W oddzielnych opisach przypadków, 2 pacjentów z ciężkim rzekomobłoniastym zapaleniem jelita grubego i niepowodzeniem leczenia metronidazolem otrzymało dawki 200-300-mg/kg IVIG. U obu pacjentów wystąpiła całkowita odpowiedź terapeutyczna. Badania przesiewowe preparatów immunoglobulin na obecność przeciwciał przeciwko toksynom A i B były pozytywne. Sugeruje to, że pacjenci z cięższą postacią CDAD mogą nie mieć wystarczającej ilości endogennych przeciwciał przeciwko toksynom C. difficile i że uzupełnienie tych przeciwciał może wpłynąć na odsetek wyleczeń. Aby w pełni ocenić tę opcję leczenia, konieczne są dodatkowe badania o większej mocy i większej standaryzacji schematów leczenia.

Probiotyki. Probiotyki to żywe mikroorganizmy przyjmowane doustnie, które mogą wpływać na skład flory gospodarza. Uważa się, że są one zdolne do kolonizacji jelita grubego i konkurowania z patogenami, zapobiegając w ten sposób chorobom zakaźnym jelit i CDAD. Probiotyki były stosowane jako próba zmniejszenia częstości występowania biegunki związanej z antybiotykami. Niektóre gatunki Lactobacillus, które częściowo tworzą prawidłową florę jelitową, Lactobacillus paracasei i Lactobacillus plantarum, wykazały in vitro aktywność przeciwko szczepom C. difficile. W niewielkim, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu analizowano zdolność L. plantarum 299v do leczenia nawracającego CDAD. Każdy pacjent otrzymywał metronidazol jako dodatek do placebo lub probiotyku. U większej liczby pacjentów otrzymujących L. plantarum z metronidazolem wystąpił nawrót objawów niż u pacjentów otrzymujących metronidazol z placebo. Przeprowadzono również inne badania dotyczące wpływu bakterii Lactobacillus na CDAD i biegunkę wywołaną antybiotykami, w których uzyskano mieszane wyniki. Nie wiadomo, czy ich stosowanie przynosi jakiekolwiek korzyści.

Kultury probiotyczne S. boulardii były badane w leczeniu początkowej i nawracającej CDAD. Chociaż mechanizm działania jest nieznany, proponowane mechanizmy obejmują wytwarzanie proteazy S. boulardii, która katalizuje inaktywację receptora toksyny A. W randomizowanym badaniu kontrolowanym z udziałem 151 pacjentów, 73 otrzymywało S. boulardii podawany dwa razy dziennie, a 78 otrzymywało placebo. Częstość występowania biegunki w obu grupach wynosiła odpowiednio 1,4% i 9% (p < 0,05). Spośród próbek kału pobranych od każdego pacjenta z biegunką, dwie próbki z grupy placebo były pozytywne dla C. difficile.

W innym badaniu zmierzono stężenie drożdży w próbkach stolca pobranych od pacjentów otrzymujących doustne kapsułki S. boulardii w dawce 500 mg dwa razy dziennie przez cztery tygodnie i porównano pacjentów z nawrotami i bez nawrotów. Pacjenci z nawrotami mieli mniejsze średnie stężenie jednostek tworzących kolonię na gram (CFU/g) stolca w porównaniu z pacjentami bez nawrotów (2,5 × 104 CFU/g w porównaniu z 1 × 106 CFU/g, p = 0,02). Należy jednak zauważyć, że zebrane próbki były tylko próbką, a nie całkowitym zebraniem stolca, co mogło spowodować różne liczebności CFU.

Inne badania nie popierają stosowania probiotyków Saccharomyces. Przeprowadzono badanie u pacjentów powyżej 65 roku życia otrzymujących antybiotyki podczas pobytu w szpitalu i randomizowano pacjentów do otrzymywania probiotyków z gatunku Saccharomyces lub placebo na czas trwania antybiotykoterapii. Nie zaobserwowano różnicy w żadnym z mierzonych punktów końcowych, w tym w liczbie pacjentów doświadczających wodnistych stolców i obecności toksyn C. difficile.

Wśród raportów wyszczególniających terapie łączone, jedynym badaniem wartym uwagi było randomizowane, kontrolowane placebo badanie kliniczne, w którym pacjenci otrzymywali leczenie metronidazolem lub wankomycyną i placebo lub 1 g probiotyku Saccharomyces dziennie przez cztery tygodnie. Chociaż nie stwierdzono istotnej różnicy między grupami leczenia u pacjentów z początkowym CDAD, mogło to być spowodowane błędem typu 2. Jednakże, spośród 60 pacjentów z nawracającym CDAD, znacząco mniej pacjentów otrzymujących probiotyki Saccharomyces nie odpowiedziało na leczenie w porównaniu do tych otrzymujących placebo (p < 0,04). Ponownie, przed wdrożeniem terapii probiotycznych należy przeprowadzić analizę ryzyka i korzyści, ze względu na ich wątpliwą skuteczność i ryzyko fungemii związane z probiotykami z gatunku Saccharomyces, wykazane w opisach przypadków.

Chociaż opisy przypadków wiązały probiotyki z gatunku Saccharomyces z fungemiami, tylko raz wykazano, że fungemie były identyczne z źródłowym organizmem probiotycznym poprzez typowanie molekularne. W retrospektywnej analizie przeprowadzonej we Francji przeanalizowano organizmy wywołujące fungemię w celu ustalenia, czy były one identyczne z tymi wyizolowanymi z hodowli. Spośród 437 przypadków, Saccharomyces był piątą najczęstszą przyczyną, odpowiadając za 16 przypadków. Spośród 13 szczepów dostępnych do analizy molekularnej, 12 zostało zidentyfikowanych jako S. boulardii i przypisanych do stosowania probiotyków. Wynik ten powinien być brany pod uwagę przed podaniem probiotyku S. boulardii.

Oligofruktoza jest metabolizowana przez bifidobakterie kałowe, które kolonizują jelito grube i konkurują z bakteriami patogennymi. Uzyskano mieszane wyniki leczenia oligofruktozą. Lewis i wsp. randomizowali 435 pacjentów w wieku powyżej 65 lat leczonych antybiotykami o szerokim spektrum działania do otrzymywania placebo lub oligofruktozy. Pacjenci otrzymujący oligofruktozę mieli wyższe stężenie bifidobakterii w kale niż ci otrzymujący placebo (p < 0,001). Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami leczenia w częstości występowania biegunki, wskaźnikach zakażenia C. difficile i długości pobytu w szpitalu.

Inne badanie przeprowadzone przez Lewisa i wsp. objęło 142 pacjentów zakażonych C. difficile i otrzymujących leczenie antybiotykami. Pacjenci ci zostali losowo przydzieleni do otrzymywania oligofruktozy lub placebo przez 30 dni. U trzydziestu pacjentów ponownie wystąpiła biegunka po upływie mediany 18 dni od zaprzestania leczenia. Nawrót był częstszy u pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu z pacjentami otrzymującymi oligofruktozę (34,3% versus 8,3%, p < 0,001). Ogólnie rzecz biorąc, skuteczność oligofruktozy jest wątpliwa, ale może być stosowana w przypadkach, w których klinicyści uznają to za terapeutycznie właściwe, ponieważ ryzyko związane z tą terapią jest niskie.

Inne probiotyki badane w leczeniu CDAD i jej nawrotów dają mieszane wyniki. Ich przydatność terapeutyczna jest więc w najlepszym przypadku wątpliwa. Ostatnia metaanaliza dokonała przeglądu badań, w których zapobieganie lub leczenie CDAD było mierzonym wynikiem. Ogólne dane miały niską moc i nie dostarczyły wiarygodnych dowodów na to, że probiotyki mogą zapobiegać CDAD. Aby probiotyki mogły być zalecane, należy przeprowadzić kontrolowane badania o większej mocy, aby wykazać skuteczność zapobiegania.