Cobimetinib

Co to jest cobimetinib?

Cobimetinib (Cotellic™, Genentech Inc. Kalifornia, USA) jest lekiem na receptę stosowanym, w połączeniu z wemurafenibem, w leczeniu pacjentów z czerniakiem.

Cobimetinib uzyskał akceptację amerykańskiej Agencji Żywności i Leków (FDA) w USA w 2015 r. W kwietniu 2017 r. firma Medsafe zatwierdziła kobimetynib do leczenia pacjentów z czerniakiem w Nowej Zelandii.

Metastatyczny czerniak

Kto powinien przyjmować kobimetynib?

Kobimetynib, w skojarzeniu z wemurafenibem, jest wskazany w leczeniu pacjentów z nieresekcyjnym lub przerzutowym czerniakiem, w którym nowotwór, który rozprzestrzenił się do innych części ciała lub nie może być usunięty chirurgicznie. Wskaźnikiem tego czerniaka jest nieprawidłowy gen zwany mutacją BRAF V600E lub V600K, który musi być potwierdzony w próbkach guza przed rozpoczęciem leczenia.

Kobimetynib nie jest wskazany do leczenia pacjentów z prawidłowym lub dzikim genem BRAF.

Jak działa kobimetynib?

Kobimetynib jest inhibitorem o małej cząsteczce, który blokuje enzym MEK, składnik kaskady kinaz w szlaku kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MAPK). Komponenty szlaku MAPK są często zmutowane u pacjentów z czerniakiem złośliwym, szczególnie izoforma RAF – BRAF. Mutacje BRAF powodują konstytutywną aktywację tych szlaków sygnalizacyjnych, co może prowadzić do rozwoju raka.

Kobimetynib i wemurafenib są ukierunkowane na dwie różne kinazy w szlaku MAPK. Badania kliniczne wykazały, że połączenie kobimetynibu z wemurafenibem powoduje poprawę przeżywalności u pacjentów z czerniakiem, u których występuje mutacja BRAF V600.

Jak podaje się kobimetynib?

Zalecana dawka

Kobimetynib jest dostępny w tabletkach 20 mg pod nazwą handlową Cotellic.

• Zalecana dawka wynosi 60 mg raz na dobę przez pierwsze 21 dni każdego 28-dniowego cyklu, kontynuowana do czasu wystąpienia progresji choroby lub nietolerowanej toksyczności.
• Kobimetynib można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.
• W przypadku pominięcia dawki lub wystąpienia wymiotów podczas przyjmowania dawki, należy wznowić dawkowanie od następnej zaplanowanej dawki.

Wemurafenib (ZELBORAF™) należy przyjmować co 12 godzin przez każdy dzień 28-dniowego cyklu (bez okresu odpoczynku). W przypadku pominięcia dawki wemurafenibu, należy ją przyjąć tak szybko, jak to sobie przypomniano. Nie należy uzupełniać pominiętej dawki, jeśli pominięcie dawki nastąpi w ciągu 4 godzin od następnej zaplanowanej dawki.

Stosowanie kobimetynibu w szczególnych populacjach

Kobiety w ciąży

Brak danych dotyczących stosowania kobimetynibu u kobiet w ciąży informujących o związanym z lekiem ryzyku wystąpienia poważnych wad wrodzonych i poronienia. W oparciu o wyniki badań nad rozrodczością zwierząt i mechanizm działania, kobimetynib może powodować uszkodzenie płodu. Kobiety w ciąży powinny być poinformowane o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Kobiety karmiące

Brak informacji na temat obecności kobimetynibu w mleku ludzkim lub jego wpływu na niemowlę karmione piersią. Podczas przepisywania kobimetynibu matce należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Kobietom karmiącym należy doradzić, aby nie karmiły piersią podczas leczenia kobimetynibem i przez 2 tygodnie po podaniu ostatniej dawki.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność kobimetynibu nie zostały ocenione u dzieci.

Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym

Pacjentkom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia kobimetynibem i przez 2 tygodnie po podaniu ostatniej dawki. Na podstawie wyników badań na zwierzętach, kobimetynib może zmniejszać płodność u samic i samców w wieku rozrodczym.

Osoby w podeszłym wieku

Badania kliniczne z kobimetynibem nie obejmowały wystarczającej liczby osób w wieku 65 lat i starszych, aby określić, czy reagują one inaczej niż osoby młodsze.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek

Dostosowanie dawki kobimetynibu nie jest wymagane u pacjentów z łagodnymi (punkt A w skali Childa-Pugha), umiarkowanymi (punkt B w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi (punkt C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono dedykowanego badania farmakokinetycznego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Na podstawie wyników analizy farmakokinetycznej populacji nie zaleca się dostosowania dawki w przypadku łagodnych do umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny 30-89 mL/minutę). Nie ustalono zalecanej dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Jakie działania niepożądane mogą wystąpić po zastosowaniu kobimetynibu?

Częste działania niepożądane obejmują:

• Biegunkę
• Wysypkę
• Wrażliwość na światło
• Nudności
• Zapalenie jamy ustnej
• Gorączkę
• Łysienie
• Trombocytopenię.

Nierzadkie, ale potencjalnie ciężkie działania niepożądane obejmują:

• Silna biegunka prowadząca do odwodnienia i niewydolności nerek
• Rabdomioliza
• Toksyczność sercowa
• Odwarstwienie siatkówki
• Toksyczność embrionalno-płodowa
• Ból stawów (artralgia).

Hepatotoksyczność

Podwyższenie poziomu aminotransferaz i fosfatazy alkalicznej w surowicy jest częste podczas leczenia wemurafenibem i jest jeszcze częstsze, gdy jest on podawany w skojarzeniu z kobimetynibem.

Podczas badań klinicznych terapii kobimetynibem i wemurafenibem zgłaszano przypadki klinicznie jawnego uszkodzenia wątroby z żółtaczką, ale cechy kliniczne, przebieg i wyniki tych epizodów nie zostały szczegółowo opisane.

Inhibitory szlaku MAPK jako klasa są często związane z przemijającym zwiększeniem aktywności enzymów w surowicy oraz, rzadziej, z przypadkami klinicznie jawnego uszkodzenia wątroby, ale nie opisano cech klinicznych, a związek z kobimetynibem nie został jasno określony.

Częstość klinicznie istotnych uszkodzeń wątroby i niewydolności wątroby związanych ze stosowaniem inhibitorów kinazy białkowej jest zwiększona u pacjentów z istniejącą wcześniej marskością wątroby lub zaburzeniami czynności wątroby spowodowanymi obciążeniem nowotworowym wątroby. Etykieta produktu dla kobimetynibu zaleca monitorowanie rutynowych testów czynności wątroby podczas leczenia.

Podwyższenie aktywności aminotransferaz w surowicy powyżej pięciokrotnej górnej granicy normy (jeśli zostanie potwierdzone) powinno prowadzić do tymczasowego przerwania leczenia, które powinno stać się trwałe, jeśli te wartości laboratoryjne nie ulegną znacznej poprawie lub nie ustąpią w ciągu kilku tygodni.

Nie wydaje się, aby występowała reaktywność krzyżowa z innymi inhibitorami receptora kinazy tyrozynowej. W niektórych sytuacjach właściwe może być przełączenie na inny inhibitor kinazy białkowej.

Ryzyko nowych nowotworów

Kobimetynib w skojarzeniu z wemurafenibem może powodować powstawanie nowych nowotworów skóry. Mogą one obejmować:

• Rak kolczystokomórkowy skóry
• Rak podstawnokomórkowy.

Problemy z sercem

Kardiomiopatia, określana jako objawowe i bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), może wystąpić podczas stosowania kobimetynibu.

LVEF należy oceniać przed rozpoczęciem stosowania kobimetynibu, 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia, a następnie co 3 miesiące aż do zaprzestania stosowania leku. W przypadku wystąpienia zaburzeń czynności lewej komory serca należy przerwać, zmniejszyć lub przerwać leczenie.

Interakcje lekowe

Kobimetynib jest metabolizowany w wątrobie przez układ cytochromu P450, głównie CYP3A, i jest podatny na interakcje lekowe z silnymi inhibitorami lub induktorami tego enzymu mikrosomalnego.

Kolejne podawanie kobimetynibu z itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A4) zwiększało ekspozycję ogólnoustrojową kobimetynibu 6,7-krotnie.

Należy unikać jednoczesnego stosowania kobimetynibu i silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Jeśli jednoczesne krótkotrwałe stosowanie (14 dni lub krócej) umiarkowanych inhibitorów CYP3A, w tym niektórych antybiotyków (np. erytromycyny, cyprofloksacyny) jest nieuniknione (14 dni lub krócej), dawkę kobimetynibu należy zmniejszyć z 60 do 20 mg.

U pacjentów przyjmujących zmniejszoną dawkę kobimetynibu (40 lub 20 mg na dobę) należy zastosować alternatywę dla silnego lub umiarkowanego inhibitora CYP3A. Po przerwaniu stosowania umiarkowanego inhibitora CYP3A należy wznowić podawanie kobimetynibu w poprzedniej dawce.

Kolejne podawanie kobimetynibu z silnym induktorem CYP3A może zmniejszyć ekspozycję ogólnoustrojową kobimetynibu o ponad 80% i zmniejszyć jego skuteczność. Należy unikać jednoczesnego stosowania kobimetynibu i silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A, w tym między innymi karbamazepiny, efawirenzu, fenytoiny, ryfampicyny i ziela dziurawca.

Przeciwwskazania

Kobimetynib należy wstrzymać w następujących okolicznościach:

• Zaburzenia zdrowia psychicznego w wywiadzie, w tym myśli samobójcze, depresja, lęk, lub zaburzenia nastroju
• Współistniejące zakażenie, które nie ustępuje lub powraca
• Gruźlica (TB) lub bliski kontakt z osobą chorą na gruźlicę
• Dawno otrzymana lub planowana do otrzymania szczepionka
• Planowanie zajścia w ciążę
• Karmienie piersią lub planowanie karmienia piersią.