Apomorfina

Efekty farmakologiczne naturalnie występującego analogu aporfiny w lotosie błękitnym (N. caerulea) były znane starożytnym Egipcjanom i Majom, z rośliną występującą na freskach grobowych i związaną z rytuałami enteogenicznymi. Jest również obserwowany w egipskich erotycznych kreskówek, co sugeruje, że byli świadomi jego erectogenic properties.

Nowoczesna historia medyczna apomorfiny zaczyna się od jej syntezy przez Arppe w 1845 roku z morfiny i kwasu siarkowego, chociaż został nazwany sulfomorfid na początku. Matthiesen i Wright (1869) użyli w tym procesie kwasu chlorowodorowego zamiast siarkowego, nadając otrzymanemu związkowi nazwę apomorfina. Początkowe zainteresowanie tym związkiem dotyczyło stosowania go jako emetyku, sprawdzonego i uznanego za bezpieczny przez londyńskiego lekarza Samuela Gee, oraz do leczenia stereotypii u zwierząt hodowlanych. Kluczowe dla zastosowania apomorfiny jako modyfikatora zachowania były badania Ericha Harnacka, którego eksperymenty na królikach (które nie wymiotują) wykazały, że apomorfina miała silny wpływ na aktywność królików, wywołując lizanie, tarmoszenie, a w bardzo dużych dawkach drgawki i śmierć.

Leczenie alkoholizmuEdit

Apomorfina była jedną z najwcześniej stosowanych farmakoterapii alkoholizmu. The Keeley Cure (1870s do 1900) zawierał apomorfinę, wśród innych składników, ale pierwsze raporty medyczne z jego stosowania do więcej niż czyste wymioty pochodzą z James Tompkins i Charles Douglas. Tompkins zgłosił, po wstrzyknięciu 6,5 mg („jedna dziesiąta ziarna”):

W ciągu czterech minut nastąpiło swobodne wymioty, sztywność ustąpiła miejsca odprężeniu, podniecenie senności i bez dalszych leków pacjent, który przedtem był dziki i majaczył, odszedł w spokojny sen.

Douglas widział dwa cele dla apomorfiny:

paroksyzm dipsomanii …. w minutowych dawkach jest o wiele bardziej szybko skuteczne w zatrzymaniu pragnienie dipsomaniac niż strychniny lub atropiny … cztery lub nawet 3m roztworu zazwyczaj kontroluje na kilka godzin nieustanne żądania pacjenta … kiedy budzi się ze snu apomorfiny może nadal domagać się alkoholu, choć nigdy nie jest tak natarczywy, jak wcześniej. W związku z tym może być konieczne powtórzenie dawki, a nawet kontynuowanie podawania jej dwa lub trzy razy dziennie. Takie powtarzane dawki nie muszą być jednak tak duże: 4 lub nawet 3m są zazwyczaj wystarczające.

Ten sposób użycia małych, ciągłych dawek (1/30 ziarna, lub 2,16 mg przez Douglasa) apomorfiny w celu zmniejszenia głodu alkoholowego pochodzi jakiś czas przed odkryciem i opublikowaniem przez Pawłowa idei „odruchu warunkowego” w 1903 roku. Metoda ta nie ograniczała się do Douglasa; irlandzki lekarz Francis Hare, który pracował w sanatorium pod Londynem od 1905 r., również stosował apomorfinę w małych dawkach jako środek leczniczy, opisując ją jako „najbardziej użyteczny pojedynczy lek w terapii alkoholizmu”. Napisał:

W (sanatorium) jest on stosowany w trzech różnych zestawach okoliczności: (1) w maniakalnym lub histerycznym pijaństwie: (2) podczas paroksyzmu dipsomanii, aby powstrzymać głód alkoholu; i (3) w bezsenności zasadniczej specjalnej odmiany … stan psychiczny pacjenta jest całkowicie zmieniony. Może być trzeźwy: jest na razie wolny od wszelkich pragnień alkoholowych. Pragnienie może jednak powrócić, a wtedy konieczne jest powtórzenie wstrzyknięcia, może to być kilka razy w odstępach kilku godzin. Te kolejne zastrzyki powinny być dość małe, 3 do 6 min. jest wystarczające. Dawki tej wielkości rzadko są emetyczne. Jest trochę bladość twarzy, uczucie jak z początku choroby morskiej, być może niewielkie złe samopoczucie z nagłym ustąpieniem pragnienia alkoholu, a następnie lekki i krótki doze.

Zauważył również, że wydaje się być znaczne uprzedzenia wobec stosowania apomorfiny, zarówno od skojarzeń jego nazwy i lekarzy niechętnie daje zastrzyki podskórne do alkoholików. W USA, Harrison Narcotics Tax Act wykonane pracy z wszelkich pochodnych morfiny bardzo trudne, pomimo apomorfina sama nie jest opiat.

W 1950s neuroprzekaźnik dopaminy został odkryty w mózgu przez Kathleen Montagu, i scharakteryzowane jako neuroprzekaźnik rok później przez Arvid Carlsson, za co byłby on przyznany Nobel Prize. W 1965 r. A.N. Ernst odkrył, że apomorfina jest silnym stymulantem receptorów dopaminowych. To, wraz z zastosowaniem podjęzykowych tabletek apomorfiny, doprowadziło do ponownego zainteresowania zastosowaniem apomorfiny jako środka w leczeniu alkoholizmu. Opublikowano serię badań dotyczących stosowania apomorfiny nieemetycznej w leczeniu alkoholizmu, z przeważnie pozytywnymi wynikami. Jednak konsekwencje kliniczne były niewielkie.

Choroba ParkinsonaEdit

Zastosowanie apomorfiny w leczeniu „wstrząsów” zostało po raz pierwszy zasugerowane przez Weila we Francji w 1884 roku, choć pozornie nie było kontynuowane do 1951 roku. Jej zastosowanie kliniczne zostało po raz pierwszy zgłoszone w 1970 roku przez Cotzias i wsp., chociaż jej właściwości emetyczne i krótki okres półtrwania sprawiły, że stosowanie doustne było niepraktyczne. W późniejszym badaniu stwierdzono, że połączenie leku z przeciwwymiotnym domperidonem znacznie poprawiło wyniki. Komercjalizacja apomorfiny w chorobie Parkinsona nastąpiła po jej udanym zastosowaniu u pacjentów z opornymi fluktuacjami motorycznymi przy użyciu przerywanych wstrzyknięć ratunkowych i ciągłych wlewów.

Terapia awersyjnaEdit

Terapia awersyjna w alkoholizmie miała swoje korzenie w Rosji we wczesnych latach trzydziestych, z wczesnymi pracami Pawłowa, Galanta i Slużewskiego oraz Frikena, i pozostałaby szczepem w radzieckim leczeniu alkoholizmu aż do lat osiemdziesiątych. W USA szczególnie godnym uwagi wyznawcą był dr Voegtlin, który próbował terapii awersyjnej przy użyciu apomorfiny w połowie lub pod koniec lat 30. Stwierdził on jednak, że apomorfina jest mniej zdolna do wywoływania negatywnych uczuć u jego pacjentów niż silniejszy i bardziej nieprzyjemny emetyk emetyna.

W Wielkiej Brytanii, jednak publikacja J Y Denta (który później poszedł na leczenie Burroughs) 1934 papieru „Apomorphine in the treatment of Anxiety States” położył główną metodę, za pomocą której apomorfina będzie stosowany w leczeniu alkoholizmu w Wielkiej Brytanii. Jego metoda w tym dokumencie jest wyraźnie pod wpływem nowatorskiej wówczas idei awersji:

Daje mu się jego ulubiony napój i jego ulubioną markę tego napoju … Przyjmuje go mocniej niż jest to dla niego normalne… Mała dawka apomorfiny, jedna dwudziesta ziarna, jest teraz podawana podskórnie w udo, i mówi mu się, że będzie chory za kwadrans. Przy jego łóżku pozostawiono szklankę whisky z wodą oraz butelkę whisky. O godzinie szóstej (cztery godziny później) odwiedza się go ponownie i ponownie stosuje się ten sam zabieg… Pielęgniarka zostaje poinformowana w zaufaniu, że jeśli nie pije, jedna czterdziesta ziarna apomorfiny powinna być wstrzykiwana w nocy o godzinie dziewiątej, pierwszej i piątej, ale jeśli pije, zastrzyk powinien być podany wkrótce po wypiciu i może być zwiększony do dwóch godzinnych odstępów. Rano około dziesiątej ponownie podaje się mu jedną lub dwie szklanki whisky z wodą… i ponownie wstrzykuje się jedną dwudziestą ziarna apomorfiny…. Następnego dnia wolno mu jeść, co chce, może pić tyle herbaty, ile chce… Będzie wystarczająco silny, aby wstać i dwa dni później opuszcza dom.

Jednakże nawet w 1934 roku był podejrzliwy wobec idei, że leczenie było czystym odruchem warunkowym – „chociaż wymioty są jednym ze sposobów, w jaki apomorfina ożywia pacjenta, nie uważam, że jest to jej główny efekt terapeutyczny.” – a w 1948 roku napisał:

Jest już dwadzieścia pięć lat, odkąd zacząłem leczyć przypadki lęku i alkoholizmu apomorfiną, a swój pierwszy referat przed tym Towarzystwem przeczytałem czternaście lat temu. Do tego czasu myślałem, i, niestety, powiedziałem w moim artykule, że cnota leczenia leżał w uwarunkowanym odruchu awersji produkowane w pacjenta. To stwierdzenie nie jest nawet półprawdą… Zostałem zmuszony do wniosku, że apomorfina ma jakieś dalsze działanie niż wytwarzanie wymiotów.

To doprowadziło do jego rozwoju niższych dawek i metod nieawersyjnych, które zainspirowałyby pozytywną próbę jego metody w Szwajcarii przez dr Harry’ego Feldmanna, a później badania naukowe w latach 70-tych, jakiś czas po jego śmierci. Jednak stosowanie apomorfiny w terapii awersyjnej wymknęło się alkoholizmowi, a jej użycie w leczeniu homoseksualizmu doprowadziło do śmierci kapitana armii brytyjskiej Billy’ego Clegg Hilla w 1962 r., pomagając ugruntować jej reputację jako niebezpiecznego leku stosowanego głównie w archaicznych terapiach behawioralnych.

Uzależnienie od opioidówEdit

In his Deposition: Testimony Concerning a Sickness we wstępie do późniejszych wydań Nagiego Lunchu (opublikowanego po raz pierwszy w 1959 roku), William S. Burroughs napisał, że leczenie apomorfiną było jedynym skutecznym lekarstwem na uzależnienie od opioidów, z jakim się spotkał:

Kuracja apomorfiną jest jakościowo inna od innych metod leczenia. Próbowałem ich wszystkich. Krótka redukcja, powolna redukcja, kortyzon, leki antyhistaminowe, uspokajające, nasenne, tolserol, rezerpina. Żadna z tych kuracji nie trwała dłużej niż pierwsza okazja do nawrotu. Mogę powiedzieć, że nigdy nie byłem wyleczony metabolicznie, dopóki nie wziąłem lekarstwa apomorfiny… Lekarz, John Yerbury Dent, wyjaśnił mi, że apomorfina działa na tylną część mózgu, regulując metabolizm i normalizując strumień krwi w taki sposób, że strumień enzymów uzależnienia zostaje zniszczony w ciągu czterech do pięciu dni. Po uregulowaniu tylnej części mózgu apomorfina może być odstawiona i używana tylko w przypadku nawrotu.

Przechodzi do ubolewania nad faktem, że od momentu jego napisania, niewiele do żadnych badań zostało wykonanych na apomorfinie lub odmianach leku, aby zbadać jego wpływ na leczenie uzależnienia, a być może możliwość zachowania pozytywnych skutków przy jednoczesnym usunięciu efektu ubocznego w postaci wymiotów.

Despite jego roszczeń przez całe życie, Burroughs nigdy naprawdę wyleczył jego uzależnienia i był z powrotem do korzystania z opiatów w ciągu lat jego apomorphine „leczyć”. Jednak w kilku pracach i wywiadach nalegał na skuteczność apomorfiny.

.