Andrew B. Nobel

Zmienność genetyczna w populacji jest powszechnie badana poprzez analizę polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNPs), które są wariantami genetycznymi występującymi w określonych miejscach w genomie. Analiza eQTL (Expression Quantitative Trait Loci) ma na celu identyfikację wariantów genetycznych, które wpływają na ekspresję jednego lub więcej genów: para gen-SNP, dla której ekspresja genu jest związana z konfiguracją alleliczną SNP jest określana jako eQTL. Identyfikacja eQTLs okazała się potężnym narzędziem w badaniu i zrozumieniu chorób w populacji ludzkiej i innych populacjach.

Używając nowoczesnych tablic genotypowych i ekspresyjnych, typowa analiza eQTL może obejmować miliony SNP i dziesiątki tysięcy genów, co czyni obliczenia i wielokrotne testowanie kluczowymi wyzwaniami. Nawet lokalne (cis) analizy eQTL, które ograniczają uwagę do pobliskich genów i SNP, mogą obejmować dziesiątki milionów par gen-SNP. Nasze początkowe prace nad analizą eQTL dotyczyły szybkiego obliczania statystyk asocjacyjnych w homozygotycznych populacjach i późniejszego testowania. Obecnie badamy zastosowanie iteracyjnych metod testowania w celu zwiększenia mocy pełnych (trans) analiz eQTL. Uzupełniając testowanie eQTL, ostatnio opracowaliśmy prosty model log-of-linear do oceny wielkości efektu eQTL, ważnego problemu, któremu nie poświęcono wiele systematycznej uwagi w literaturze.

Do tej pory większość badań eQTL rozważała wpływ zmienności genetycznej na ekspresję w obrębie pojedynczej tkanki (zwykle krwi). Ważnym kolejnym krokiem jest jednoczesna analiza eQTL w wielu tkankach. Analiza wielu tkanek ma potencjał, aby poprawić wyniki badań eQTL w pojedynczej tkance poprzez zapożyczenie siły pomiędzy tkankami oraz odpowiedzieć na fundamentalne pytania biologiczne dotyczące natury i źródła różnic pomiędzy tkankami. Ważną cechą badań wielotkankowych jest to, że SNP może być związany z ekspresją genu w niektórych tkankach, ale nie w innych. Współpracując z NIH Genotype-Tissue Expression (GTEx) Consortium, opracowaliśmy empiryczną procedurę Bayesa, zwaną MT-eQTL, do wielotkankowej analizy eQTL. Procedura ta, która jest w stanie testować złożone wzorce asocjacji w wielu tkankach, była jedną z dwóch metod wykorzystywanych do testowania eQTL w najnowszej pracy Science przygotowanej przez Konsorcjum. Procedura MT-eQTL jest ograniczona do dziewięciu lub dziesięciu tkanek, ale obecnie pracujemy nad rozszerzeniami, które pozwolą na skalowanie do dwudziestu lub trzydziestu tkanek.