Aldosteron antagonists in hypertension and heart failure

Spironolakton, kompetycyjny antagonista receptora aldosteronu (ARA), tradycyjnie jest lekiem pierwszego wyboru w idiopatycznym hiperaldosteronizmie (IHA) oraz w postępowaniu przedoperacyjnym w gruczolaku produkującym aldosteron (APA). Spironolakton jest częściowo wchłaniany, jest intensywnie metabolizowany głównie przez wątrobę, a jego właściwości terapeutyczne są przypisywane aktywnemu metabolitowi – kanrenonowi. W dawkach terapeutycznych od 25 do 400 mg na dobę spironolakton skutecznie kontroluje ciśnienie krwi i hipokaliemię w większości przypadków. Często występują endokrynologiczne działania niepożądane, do których należą: ginekomastia, spadek libido i impotencja u mężczyzn oraz zaburzenia miesiączkowania u kobiet. Kanrenon i sól K+ kanrenoatu są również w użyciu klinicznym: unikają one tworzenia produktów pośrednich o działaniu antyandrogennym i progestacyjnym, co skutkuje zmniejszeniem częstości występowania działań niepożądanych. Ponadto stosunkowo nowy selektywny związek ARA (eplerenon) o zmniejszonym powinowactwie do receptorów androgenowych i progesteronowych znajduje się obecnie w fazie badań klinicznych. W nadciśnieniu tętniczym samoistnym aldosteron może przyczyniać się do rozwoju nadciśnienia tętniczego oraz zwiększać częstość występowania przerostu mięśnia sercowego i zdarzeń sercowo-naczyniowych. Z drugiej strony, zahamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) wiąże się z obniżeniem ciśnienia tętniczego, regresją przerostu lewej komory i zmniejszeniem uszkodzenia narządów docelowych. Dlatego też ARA zostały zaproponowane jako leczenie uzupełniające w stosunku do inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny. Aldosteron odgrywa również istotną rolę w patofizjologii zastoinowej niewydolności serca (congestive heart failure – CHF). W badaniach in vitro i in vivo wykazano, że aldosteron sprzyja włóknieniu mięśnia sercowego. Efekt ten odzwierciedla bezpośrednie, pozapłytkowe działanie aldosteronu poprzez sercowy MR, które w modelach zwierzęcych jest przeciwdziałane przez ARAs. W CHF układ RAAS jest przewlekle aktywowany. Diuretyki nie oszczędzające potasu dodatkowo stymulują RAAS i powodują hipokaliemię. Dlatego też stosowanie ARAs w CHF po raz pierwszy zaproponowano w celu wyrównania niedoboru potasu i magnezu. Obecnie ARAs są wskazane w leczeniu pierwotnego hiperaldosteronizmu, w stanach obrzękowych u chorych z CHF, w marskości wątroby z towarzyszącymi obrzękami i wodobrzuszem, w nadciśnieniu tętniczym samoistnym oraz w stanach hipokaliemii. Obecnie trwają badania nad jego wskazaniem jako terapii wspomagającej w niewydolności serca. Wiadomo, że nawet duże dawki inhibitorów ACE mogą nie hamować całkowicie układu RAAS; „ucieczka” aldosteronu może zachodzić poprzez mechanizmy nie zależne od angiotensyny II. Dodanie spironolaktonu do inhibitora ACE powoduje wyraźną diurezę i poprawę objawową. W ciągu ostatnich kilku lat zorganizowano badanie RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study), którego celem było zbadanie skuteczności terapii skojarzonej spironolaktonem i inhibitorem ACE u pacjentów z CHF w III lub IV klasie NYHA. Badanie zostało przerwane 18 miesięcy wcześniej, ponieważ wyniki były tak istotne statystycznie i klinicznie, że kontynuowanie go byłoby nieetyczne. Odnotowano 30-procentowe zmniejszenie śmiertelności i hospitalizacji z przyczyn kardiologicznych w grupie leczonej spironolaktonem w porównaniu z grupą placebo.