1

Zespół kierowany przez dr Chuanhai Cao z University of South Florida Health (USF Health) skupił się na przezwyciężeniu u osób z osłabioną odpornością nadmiernego stanu zapalnego i innych komplikacji, które przeszkadzają w opracowaniu terapeutycznej szczepionki przeciwko chorobie Alzheimera.

Teraz, badanie przedkliniczne przeprowadzone przez dr Cao i współpracowników wskazuje, że prezentująca antygen szczepionka dendrytyczna ze specyficzną odpowiedzią przeciwciał na oligomeryczny Aβ może być bezpieczniejsza i oferować korzyści kliniczne w leczeniu choroby Alzheimera. Szczepionka, zwana E22W42 DC, wykorzystuje komórki odpornościowe znane jako komórki dendrytyczne (DC) obciążone zmodyfikowanym peptydem Aβ jako antygenem.

Badanie modelu mysiego Alzheimera tej nowej badanej szczepionki zostało opublikowane wcześnie online Oct. 13 w Journal of Alzheimer’s Disease.

Jedną z dwóch charakterystycznych patologii choroby Alzheimera są stwardniałe złogi Aβ, które zlepiają się między komórkami nerwowymi (blaszki białka amyloidowego) w mózgu; drugą są sploty neurofibrylarne białka tau wewnątrz komórek mózgowych. Oba prowadzą do uszkodzenia sygnalizacji komórek neurologicznych, powodując ostatecznie wystąpienie choroby Alzheimera i jej objawów.

„Ta szczepionka terapeutyczna wykorzystuje własne komórki odpornościowe organizmu do zwalczania toksycznych cząsteczek Aβ, które gromadzą się szkodliwie w mózgu” – powiedział główny badacz dr Cao, neurobiolog w USF Health Taneja College of Pharmacy, USF Health Morsani College of Medicine i uniwersyteckim Byrd Alzheimer’s Center. „I, co ważne, zapewnia silne efekty immunomodulacyjne bez wywoływania niepożądanej, związanej ze szczepionką reakcji autoimmunologicznej u starzejących się myszy.”

Niestety, dotychczasowe próby kliniczne wszystkich anty-amyloidowych metod leczenia choroby Alzheimera zakończyły się niepowodzeniem — w tym początkowa próba szczepionki ukierunkowanej na Aβ (AN-1792), która została zawieszona w 2002 roku po tym, jak u kilku immunizowanych pacjentów rozwinęło się zapalenie ośrodkowego układu nerwowego. „Zapalenie jest podstawowym objawem choroby Alzheimera, więc każde możliwe leczenie z zapaleniem nerwów jako efektem ubocznym zasadniczo dolewa oliwy do ognia,” powiedział dr Cao.

Szczepionka antyamyloidowa nowej generacji dla Alzheimera idealnie produkowałaby długotrwałe, umiarkowane poziomy przeciwciał potrzebne do zapobiegania dalszej agregacji oligomerów Aβ w niszczycielskie blaszki Alzheimera, bez nadmiernego pobudzania układów odpornościowych osób starszych, dodał dr Cao. Cao dodał.

W tym badaniu naukowcy przetestowali szczepionkę, którą sformułowali przy użyciu zmodyfikowanych komórek dendrytycznych uwrażliwionych na Aβ, pochodzących z mysiego szpiku kostnego. Komórki dendrytyczne współdziałają z innymi komórkami odpornościowymi (limfocytami T i B), pomagając regulować odporność, w tym tłumić szkodliwe reakcje przeciwko zdrowym tkankom.

„Ponieważ używamy komórek dendrytycznych do wytwarzania przeciwciał, ta szczepionka może koordynować zarówno wrodzoną, jak i nabytą odporność, aby potencjalnie przezwyciężyć związane z wiekiem upośledzenie układu odpornościowego” – powiedział dr Cao. Cao powiedział.

Badanie obejmowało trzy grupy transgenicznych (APP/PS1) myszy genetycznie zmodyfikowanych w celu rozwinięcia wysokiego poziomu Aβ i zaburzeń behawioralnych/poznawczych, które naśladują ludzką chorobę Alzheimera. Jedna grupa została zaszczepiona badaną szczepionką E22W42 DC, druga otrzymała endogenny peptyd amyloidu beta w celu stymulacji komórek dendrytycznych (grupa szczepionki typu dzikiego), a trzeciej wstrzyknięto tylko komórki dendrytyczne, nie zawierające peptydu Aβ (grupa kontrolna DC). Czwarta grupa składała się z nieleczonych, zdrowych, starszych myszy (nietransgeniczna grupa kontrolna).

Wśród wyników badań:

• Szczepionka spowolniła upośledzenie pamięci u transgenicznych myszy z chorobą Alzheimera, przy czym myszy w grupie szczepionej DC E22W42 wykazywały wydajność pamięci podobną do tej u nietransgenicznych, nieleczonych myszy. W teście poznawczym zwanym labiryntem wodnym z ramieniem promieniowym, myszy szczepione E22W42 DC wykazywały również znacznie mniej błędów w pamięci roboczej niż myszy, którym wstrzykiwano wyłącznie nieuczulone komórki dendrytyczne (kontrola DC). Utrata pamięci roboczej utrudnia uczenie się i zachowywanie nowych informacji, co jest charakterystyczne dla choroby Alzheimera.
• Nie stwierdzono istotnych różnic w ilościach cytokin zapalnych mierzonych w osoczu myszy szczepionych, w porównaniu z ilościami u myszy kontrolnych. Badacze doszli do wniosku, że szczepionka E22W42 DC ma „niewielki potencjał nadmiernego gruntowania układu odpornościowego.”
• Szczepione E22W42 DC myszy wykazywały wyższy poziom przeciwciał anty-Aβ zarówno w mózgu jak i we krwi niż transgeniczne myszy kontrolne, którym podawano komórki dendrytyczne nie zawierające zmodyfikowanego peptydu Aβ.
• Tylko peptydy Aβ z mutacjami wprowadzonymi w epitopie komórek T (odrębny region powierzchni antygenu, w którym wiążą się komplementarne przeciwciała) mogą uwrażliwić komórki dendrytyczne na toksyczne oligomeryczne formy Aβ, donoszą naukowcy. Główną zaletą E22W42 jest to, że antygen ten może stymulować specyficzną odpowiedź komórek T, która aktywuje układ odpornościowy i wycisza niektóre epitopy komórek T związane z odpowiedzią autoimmunologiczną, dodali.

„Chociaż szczepionka DC uwrażliwiona na E22W42 jest opracowywana dla pacjentów z chorobą Alzheimera, może ona potencjalnie pomóc wzmocnić układ odpornościowy starszych pacjentów (z innymi zaburzeniami związanymi z wiekiem), jak również”, podsumowali autorzy badania.

Dr Cao przeprowadził badanie wraz ze współpracownikami z Tianjin University of Traditional Chinese Medicine i Michigan State University. Badania zespołu były wspierane przez granty z National Institutes of Health, Florida High Tech Corridor matching funds oraz MegaNano Biotech Inc. Uniwersytet Południowej Florydy posiada patent związany z technologią szczepionki E22W42 DC.

.