Środek hemostatyczny

2.2.2 Uszczelniacz fibrynowy

Uszczelniacz fibrynowy jest środkiem hemostatycznym, który jest obecnie zatwierdzony przez FDA w postaci płynnej dwuskładnikowej. Środek handlowy składa się ze stężonej ludzkiej trombiny i ludzkiego fibrynogenu ze śladowymi ilościami czynnika XIII i wapnia, które po połączeniu powodują rozszczepienie fibrynogenu i jego usieciowanie w celu wytworzenia fibryny. Fibryna jest stabilizowana przez dodanie wołowej aprotyniny. Proces polimeryzacji przebiega szybko i jest zależny od stężenia trombiny. Im wyższe stężenie trombiny, tym szybsza polimeryzacja. Komercyjnie dostępny produkt zatwierdzony przez FDA jest obecnie szeroko dostępny w Stanach Zjednoczonych (Tisseel VH, Baxter Healthcare, Glendale, CA i Hemaseel APR, Haemacure Corporation, Sarasota, FL). Zarówno składniki fibrynogenu, jak i trombiny pochodzą z połączonych źródeł ludzkiego osocza uzyskanych od dokładnie sprawdzonych i przebadanych dawców w celu zmniejszenia potencjalnego ryzyka przeniesienia choroby wirusowej. Ponadto materiały te są przetwarzane z zastosowaniem technik obejmujących pasteryzację termiczną i ultrafiltrację w celu usunięcia cząstek wirusowych. Do tego komercyjnego uszczelniacza fibrynowego dodano bydlęcą aprotyninę w celu zmniejszenia fibrynolizy i ustabilizowania składników. Normalna biologiczna degradacja uszczelniacza fibrynowego następuje w wyniku fibrynolizy, a leki antyfibrynolityczne, takie jak aprotynina, są stosowane w celu modyfikacji szybkości degradacji. Wapń jest dodawany do mieszaniny, aby działać jako katalizator i wzmocnić reakcję polimeryzacji.

Ten dwuskładnikowy klej tkankowy wymaga chłodzenia z regulacją temperatury w zakresie 2-4°C. Aby użyć materiału podczas operacji chirurgicznej, fibrynogen i trombinę, które są dostarczane w postaci liofilizowanych proszków, należy odtworzyć z solą fizjologiczną zawierającą chlorek wapnia i bydlęcą aprotyninę. Cały proces rozmrażania, mieszania i rekonstytucji składników trwa około 20 minut i jest zwyczajowo wykonywany przez personel sali operacyjnej. W celu najbardziej efektywnego zakończenia tego procesu dystrybutorzy komercyjni dostarczają specjalny podgrzewacz i urządzenie mieszające, które ułatwiają przygotowanie.

W 1998 roku FDA zatwierdziła uszczelniacz fibrynowy dla trzech szczególnych wskazań. Obejmują one hemostazę w czasie operacji kardiochirurgicznych (ryc. 2), a także w czasie zabiegów operacyjnych w leczeniu urazów śledziony. Zastosowanie uszczelniacza fibrynowego, który składa się z normalnych biologicznych składników kaskady krzepnięcia organizmu, tworzy zlokalizowany skrzep, który dodatkowo zwiększa wrodzoną zdolność krzepnięcia. Chociaż zatwierdzony wyłącznie do tych szczególnych wskazań hemostatycznych, uszczelniacz fibrynowy jest przydatny jako hemostat w wielu różnych sytuacjach klinicznych, również poza wskazaniami. Należą do nich takie zastosowania, jak hemostaza przy urazach wątroby lub resekcji, zespolenia naczyniowe, tonsillektomia, wymiana stawu obwodowego, ekstrakcje dentystyczne i oczyszczanie oparzeń

Ryc. 2. Aplikacja uszczelniacza fibrynowego w sprayu w miejscu naprawy tętniaka lewej komory w celu ułatwienia hemostazy (strzałka wskazuje na klej).

Ze stosowaniem uszczelniacza fibrynowego związana jest krzywa uczenia się, a urządzenia aplikacyjne, które są używane do nakładania środka, mogą znacząco wpływać na ettektyczność hemostatyczną. Aplikatory wytwarzają mieszankę fibrynogenu i trombiny. Dostępne urządzenie do liniowej aplikacji kleju tkankowego wykorzystuje podwójny uchwyt strzykawkowy, który umożliwia ręczne podawanie składników przez tępo zakończoną igłę 19-gauge. Urządzenie to jest szczególnie przydatne do nakładania uszczelniacza fibrynowego na zlokalizowane linie szwów. Ostatnio wprowadzone urządzenia rozpylające napędzane sprężonym powietrzem pozwalają na efektywną aerozolizację małych kropli składników kleju w celu ich aplikacji na dużej powierzchni. Pozwala to na szczególnie skuteczną dystrybucję i mieszanie środków, a także może zmniejszyć koszty poprzez najbardziej efektywne wykorzystanie ograniczonej ilości kleju tkankowego do pokrycia dużego obszaru tkanki.

W celu zastosowania uszczelniacza fibrynowego jako skutecznego środka hemostatycznego, pożądane jest zastosowanie go do suchego pola. Ponieważ uszczelniacz fibrynowy jest obecnie stosowany w postaci cieczy, która polimeryzuje do postaci stałej, najlepiej jest go stosować, gdy aktywne krwawienie jest zmniejszone. W przeciwnym razie, aktywne krwawienie może zmyć płynny uszczelniacz fibrynowy, zanim będzie mógł polimeryzować. Takie sytuacje zmniejszonego krwawienia występują na przykład, gdy kończyna jest pod kontrolą opaski uciskowej w chirurgii ortopedycznej lub gdy zaciski naczyniowe są założone podczas zabiegu wszczepienia bypassów lub gdy zacisk aortalny jest założony podczas operacji kardiochirurgicznych. Wszystkie te sytuacje stwarzają możliwość zwiększenia hemostazy przy użyciu uszczelniacza fibrynowego, gdy występuje minimalne aktywne krwawienie. W takich sytuacjach uszczelniacz fibrynowy ulega całkowitej polimeryzacji w ciągu 2-3 minut. Po zakończeniu polimeryzacji można zwolnić opaskę uciskową, usunąć zaciski naczyniowe lub otworzyć zacisk aortalny, umożliwiając powrót aktywnego przepływu krwi. Ponieważ uszczelniacz fibrynowy spolimeryzował w polu bezkrwawym, jest on niezwykle skuteczny w utrzymywaniu kontroli nad krwawieniem. Ponowne rozprężenie naczyń krwionośnych w tej sytuacji zwykle nie powoduje powrotu krwawienia. Oczywiście takie zastosowania wymagają przewidywania ze strony chirurga, który może zauważyć, że tkanki są delikatne i potencjalnie narażone na krwawienie lub że wykonano niezwykle skomplikowany zabieg chirurgiczny u pacjenta z koagulopatią, który może wymagać dodatkowego wsparcia hemostatycznego.

Jednakże nie zawsze jest możliwe, aby chirurg przewidział, kiedy może wystąpić aktywne krwawienie lub kiedy może być konieczne zastosowanie miejscowej hemostatyki. Jeśli wystąpi zlokalizowane krwawienie z naczyń włosowatych, nie ma wątpliwości, że fibrynowy spray uszczelniający może być skuteczny w kontrolowaniu małego tętniczego lub żylnego wycieku z naczyń włosowatych. Jeśli jednak dojdzie do znacznego, szybszego krwawienia, szczególnie w tętnicach, należy zastosować inne techniki. Szew pozostaje najlepszym sposobem na opanowanie takiego krwotoku. Jeśli natomiast krwawienie nie nadaje się do zszycia, uszczelniacz fibrynowy może nadal mieć wartość kliniczną. Najlepszym sposobem użycia uszczelniacza fibrynowego w sytuacji aktywnego krwawienia jest połączenie go z gąbką nośną. Gąbka umożliwi dostarczenie płynu uszczelniającego fibrynę do miejsca krwawienia bez konieczności zmywania płynnego uszczelniacza przez aktywne krwawienie. W szczególności gąbka nośna z celulozy lub kolagenu może być początkowo nasączona fibrynogenem, a następnie trombina składnik uszczelniacza fibrynowego jest dodawany do strony gąbki, która ma być zastosowana do miejsca krwawienia tuż przed zastosowaniem. Gąbka z aktywnym uszczelniaczem jest następnie utrzymywana w miejscu za pomocą ręcznego ucisku nad miejscem aktywnego krwawienia. Tak długo, jak krwawienie może być kontrolowane za pomocą ciśnienia w ten sposób hemostaza zostanie osiągnięta po 2-3 minutach polimeryzacji kleju. Oczywiście jednak, jeśli hemostazy nie można osiągnąć za pomocą ręcznego nacisku na gąbkę nośną, 2-3 min ucisku nie spowoduje hemostazy. Chociaż płynny uszczelniacz fibrynowy zaczyna szybko polimeryzować w czasie 20-30 s, to pełny proces polimeryzacji trwa jeszcze przez kilka minut. Metoda gąbki nośnej polegająca na zastosowaniu uszczelniacza fibrynowego może być szczególnie skutecznym sposobem radzenia sobie z aktywnym krwawieniem w wielu różnych sytuacjach klinicznych.

Zaletą niedawno wprowadzonej postaci handlowej uszczelniacza fibrynowego jest to, że obecnie dostępna jest wysoce skoncentrowana postać ludzkiej trombiny i fibrynogenu, która została inaktywowana wirusowo i połączona z lekiem antyfibrynolitycznym. Jak wspomniano powyżej, przekształcenie uszczelniacza fibrynowego z postaci płynnej w twardą żelatynę trwa od około 30 s do 3 min i zależy od stopnia wymieszania w urządzeniu aplikującym. Stężenie trombiny jest istotnym wyznacznikiem szybkości tej reakcji i wynosi obecnie 500 IU/ml w produkcie handlowym. Stężenie fibrynogenu, które wpływa na wewnętrzną siłę wiązania kleju tkankowego, wynosi 75-115 mg/ml. Dystrybutorzy oferują różne warianty objętościowe, w tym zestawy zawierające 1, 2 i 5 mililitrów każdego składnika. Ostateczny produkt uszczelniający fibrynę kosztuje około 75-100 dolarów za ml.

Przed majem 1998 roku, kiedy to produkt komercyjny został zatwierdzony przez FDA w Stanach Zjednoczonych, chirurdzy w tym kraju tworzyli uszczelniacz fibrynowy, stosując miejscowo trombinę bydlęcą, która jest produktem dostępnym w handlu, wraz ze stężonym fibrynogenem najczęściej uzyskiwanym z banku krwi. Standardowy krioprecypitat z banku krwi jest dobrym źródłem skoncentrowanego fibrynogenu. Również skoncentrowany fibrynogen można uzyskać w procesie krioprecypitacji z krwi własnej pacjenta lub z przeterminowanego osocza pozbawionego niestabilnych czynników krzepnięcia. Zaletą tej ostatniej metody jest to, że pozwala ona uniknąć marnowania niestabilnych czynników krzepnięcia, które są obecne w krioprecypitacie i stanowią cenny środek odwracania koagulopatii u pacjentów wymagających ogólnoustrojowych czynników krzepnięcia. Z kolei przeterminowane osocze poddane procesowi zamrażania/rozmrażania tworzy skoncentrowany fibrynogen, stabilny czynnik krzepnięcia. Taka metoda pozwala na uniknięcie marnowania cennych niestabilnych czynników krzepnięcia przy jednoczesnym wytwarzaniu skoncentrowanego fibrynogenu. W ten sposób tradycyjny krioprecypitat może być zachowany dla pacjentów wymagających niestabilnych czynników krzepnięcia nadających się do przetoczenia. Stężenia fibrynogenu uzyskiwane przy użyciu technik stosowanych w bankach krwi wahają się od 15 do 35 mg/ml. Jest to znacznie mniej niż stężenie uzyskiwane w produkcie komercyjnym i może zmniejszać wytrzymałość ostatecznej postaci uszczelniacza fibrynowego. Aby użyć skoncentrowanego fibrynogenu uzyskanego z banku krwi w celu wytworzenia szczeliwa, potrzebna jest również dostępna w handlu trombina bydlęca stosowana miejscowo. Obecnie w Stanach Zjednoczonych nie jest dostępny samodzielny produkt trombiny ludzkiej. Produkt bydlęcy jest więc jedynym dostępnym źródłem skoncentrowanej trombiny. Koagulopatia jest rzadko zgłaszanym powikłaniem w wyniku tworzenia się przeciwciał przeciwko ludzkim czynnikom krzepnięcia, które może wystąpić z powodu stosowania trombiny bydlęcej .

.