Pathways in the Diagnosis and Management of Diabetic Polyneuropathy

Im Zeitraum von Anfang 2010 bis Juni 2014 wurden Literaturrecherchen durchgeführt, um veröffentlichte Belege für DSPN und deren Behandlung zu ermitteln. PubMed wurde mit den Begriffen ‚(diabetic OR diabetes) AND (neuropathy OR pain)‘ durchsucht, während Kongresse der European Association for the Study of Diabetes, der American Diabetes Association und der International Diabetes Federation mit den Begriffen ’neuropathy‘, ‚pain‘, ‚PDN‘ und ‚DSPN‘ durchsucht wurden. Alle abstrakten Titel wurden auf relevante Arbeiten geprüft.

Typen der Neuropathie

Es gibt typische und atypische Formen der DSPN. Das Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy definiert die typische DSPN als eine „chronische, symmetrische, längenabhängige sensomotorische Polyneuropathie“ . Die atypische DSPN hat einen monophasischen oder fluktuierenden Verlauf und kann asymmetrische oder proximale Symptome sowie eine motorische Beteiligung aufweisen. Die akute schmerzhafte DSPN wurde als zusätzlicher Subtyp charakterisiert, bei dem vor allem Schmerzen auftreten, insbesondere scharfe, stechende und elektroschockartige Empfindungen in den distalen Extremitäten, die auch nächtliche Exazerbationen umfassen können. Eine solche schmerzhafte kleinfaserige Neuropathie mit minimalen objektiven neurologischen Anzeichen kann bei Prädiabetes auftreten. Zu den anderen atypischen Formen der Neuropathie, die bei Diabetes auftreten, gehören fokale und multifokale Neuropathien wie Mononeuropathien, kraniale Neuropathien, Plexopathien, Radikulopathien, Mononeuritis multiplex, Amyotrophie, überwiegend kleinfaserige Neuropathie und autonome Neuropathie. Auch die chronisch entzündliche demyelinisierende Neuropathie tritt bei Diabetikern häufiger auf als bei Nicht-Diabetikern.

Symptome und klinische Merkmale

Die häufigsten Symptome der DSPN sind längenabhängig, betreffen in der Regel zuerst die Füße und schreiten nach proximal fort. Die Symptome sind überwiegend sensorisch und können als „positiv“ (Kribbeln, Brennen und andere abnormale Empfindungen) oder „negativ“ (Sensibilitätsverlust, Schwäche, Taubheit und Gangunsicherheit) eingestuft werden. Schmerzhafte DSPN werden oft als brennend oder elektrisch beschrieben und treten eher nachts auf. Motorische Symptome sind seltener, können aber später im Krankheitsverlauf auftreten. Distale tiefe Sehnenreflexe sind typischerweise reduziert oder fehlen.

Zu den schwerwiegendsten Komplikationen der DSPN gehören Fußgeschwüre, Charcot-Fußanomalien, Verletzungen und schließlich die Amputation der unteren Extremitäten, insbesondere wenn eine begleitende periphere Gefäßerkrankung eine Fußischämie verursacht. Eine Verschlechterung der sensorischen Funktion, die zu einem Ungleichgewicht und unsicherem Gang mit Verlust der Propriozeption führt, erhöht die Wahrscheinlichkeit eines Sturzes. Die verminderte Empfindung der distalen Extremitäten führt häufig zu kleinen Verletzungen und Geschwüren, und mehr als 2 % der Patienten mit Diabetes entwickeln jedes Jahr neue Fußgeschwüre. Das Lebenszeitrisiko eines Diabetespatienten, eine Fußläsion, einschließlich eines Geschwürs oder einer Gangrän, zu erleiden, wird auf etwa 15 bis 25 % geschätzt. Die chronische Natur von DSPN kann zu Angstzuständen, Depressionen, katastrophisierendem Verhalten, der Unfähigkeit, chronische Schmerzen zu akzeptieren, und Schlafstörungen führen.

Risikofaktoren für DSPN

Der wichtigste Risikofaktor für die Entwicklung von DSPN bei Typ-1-Diabetes ist eine schlechte glykämische Kontrolle. In der Diabetes Control and Complications Trial reduzierte eine intensive Therapie die Entwicklung einer klinischen Neuropathie um 64 % im Vergleich zu einer standardmäßigen Blutzuckereinstellung über 5 Jahre. In der Nachfolgestudie Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications blieben die Vorteile einer intensiven Insulinbehandlung 14 Jahre lang bestehen, obwohl die Blutzuckereinstellung in den beiden Gruppen nach Abschluss der Studie ähnlich war. In der EURODIAB IDDM Complications Study wurden zusätzliche Korrelationen zwischen Neuropathie und der Dauer des Typ-1-Diabetes, der Qualität der Stoffwechseleinstellung, dem Alter, der Körpergröße, dem Zigarettenrauchen, dem High-Density-Lipoprotein-Cholesterin, der proliferativen diabetischen Retinopathie und kardiovaskulären Erkrankungen festgestellt.

Die Risikofaktoren für DSPN bei Typ-2-Diabetes ähneln den Risiken für Gefäßerkrankungen, wie Rauchen, Fettleibigkeit, Hyperlipidämie, Alter und Taillenumfang. Viele dieser Risikofaktoren sind veränderbar, was die Bedeutung der Eigenmotivation der Patienten und den potenziellen Einfluss der ärztlichen Beratung bei der Bestimmung des Krankheitsverlaufs unterstreicht. Bei Prädiabetikern sind ein erhöhter Nüchternblutzucker und eine gestörte Glukosetoleranz mit einem hohen Risiko für eine klinische DSPN verbunden, das mit dem von Diabetikern vergleichbar ist, was die Notwendigkeit einer frühzeitigen therapeutischen Intervention unterstreicht. Bei Patienten mit Neuropathie in Verbindung mit einer gestörten Glukosetoleranz ist eine partielle kutane Reinnervation durch eine Verbesserung der Ernährung und Bewegung nach einer Beratung möglich. In der United Kingdom Prospective Diabetes Study wurde ein geringeres Neuropathierisiko bei intensiver Behandlung im Vergleich zur standardmäßigen Blutzuckerkontrolle festgestellt. Dieses geringere Risiko muss gegen das potenzielle Risiko einer zu aggressiven Blutzuckerkontrolle abgewogen werden, die mit einer akuten schmerzhaften DSPN und einem erhöhten kardiovaskulären Risiko sowie einem plötzlichen Tod im Zusammenhang mit einer autonomen Funktionsstörung verbunden sein kann.

Pathophysiologie

Die Pathophysiologie der DSPN ist nicht vollständig geklärt und wahrscheinlich multifaktoriell bedingt. Nervenbiopsien von Patienten mit schmerzhafter Neuropathie deuten auf eine Degeneration von myelinisierten und nicht myelinisierten Fasern hin. Stoffwechselstörungen wie oxidativer und nitrosativer Stress, die Anhäufung von Glykationsendprodukten, eine gestörte Kalziumhomöostase und mitochondriale Dysfunktion sowie eine erhöhte Aktivität des Polyol-Signalwegs wurden in Betracht gezogen. Eine gestörte Insulinsignalisierung kann die Spinalganglien direkt schädigen und eine Rolle bei der Pathogenese spielen. Die am metabolischen Syndrom beteiligten Mechanismen können zu einem sich selbst aufrechterhaltenden Zyklus von oxidativem und nitrosativem Stress, Entzündungssignalen und Störungen der normalen Zellfunktionen beitragen. Periphere Läsionen können auch zentrale Auswirkungen haben, insbesondere durch die zentrale Sensibilisierung von nozizeptiven Neuronen.

Diagnose

Die Diagnose von DSPN ist in erster Linie klinisch und umfasst eine gründliche Anamnese und körperliche Untersuchung mit Schwerpunkt auf kardiovaskulären und neurologischen Tests sowie eine detaillierte Beurteilung der Füße. Eine frühzeitige Diagnose der DSPN ist unabdingbar, um irreversible Schäden zu verhindern; 50 % der Patienten können jedoch asymptomatisch sein. Ein 1-g-Semmes-Weinstein-Monofilament ist nützlich, um Veränderungen der Sensibilität festzustellen, und ein 10-g-Monofilament ist nützlich, um das Ulkusrisiko vorherzusagen. Eine geringe Abnahme der Dauer eines Vibrationsreizes, die mit einer 128-Hz-Stimmgabel gemessen wird, ist ein Frühindikator für Neuropathie. Eine quantitativere Bewertung der Vibration ist mit der Rydel-Seifer-Stimmgabel möglich. Der Hallux ist im Gegensatz zum fünften Mittelfußkopf ein empfindlicherer Indikator für Neuropathie bei Patienten mit Diabetes. Eine sorgfältige Untersuchung des Fußes sollte eine Überprüfung der peripheren Pulse zur Beurteilung einer peripheren Gefäßerkrankung und eine Sichtprüfung auf Geschwüre umfassen. Da die schmerzhafte periphere diabetische Neuropathie (pDPN) in der Regel symmetrisch ist, sollten Patienten mit asymmetrischen Symptomen oder Anzeichen sorgfältig auf andere Ursachen für ihre Symptomatik untersucht werden.

Nervenleitfähigkeitsuntersuchungen (NCS) sind häufig Teil der Bewertung von DSPN, insbesondere in atypischen Fällen mit überlagerter Nerveneinklemmung oder entzündlicher demyelinisierender Neuropathie und bei Patienten mit minimalen oder keinen objektiven neurologischen Zeichen. Während die NCS bei der Diagnose von Patienten mit einer großfaserigen Neuropathie hilfreich sind, sind sie bei der Diagnose einer kleinfaserigen Neuropathie nur von begrenztem Nutzen. Die Funktion der kleinen Fasern kann durch eine Hautbiopsie und die Quantifizierung der intra-epidermalen Nervenfaserdichte beurteilt werden, insbesondere wenn die Ergebnisse der NCS normal sind. Die Hautbiopsie ist ein minimal invasives Verfahren. Eine verringerte intraepidermale Nervenfaserdichte ist ein Anzeichen für eine kleinfaserige Neuropathie. Weitere bildgebende Verfahren wie Computertomographie oder Magnetresonanztomographie sind in der Regel nicht erforderlich, es sei denn, es besteht der klinische Verdacht auf eine Nerveneinklemmung oder eine Bandscheibenpathologie.

Da die DSPN eine Ausschlussdiagnose ist, sollten auch andere Ursachen der Polyneuropathie untersucht werden: Alkoholkonsum, Vitamin-B12-Spiegel, Vaskulitis, Serumproteinelektrophorese und Immunfixation, Infektionen (z. B. Borreliose, HIV) sowie Krebs und verwandte paraneoplastische Syndrome. Bei Patienten mit Vitamin-B12-Mangel sind beispielsweise die sensorischen und motorischen Funktionen der peripheren Nerven beeinträchtigt. Insbesondere können Patienten auch bei Werten im niedrigen Normalbereich funktionelle Folgen des Vitamin-B12-Mangels haben und sollten eine Supplementierung mit Methylcobalamin erhalten. Metformin kann zu einem Vitaminmangel beitragen.

Das Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy hat spezifische diagnostische Richtlinien definiert, die den Schweregrad der DSPN anhand der NCS und verschiedener Anzeichen und Symptome einschätzen. Darüber hinaus werden häufig Fragebögen zur Identifizierung und Quantifizierung der Neuropathie eingesetzt, darunter das Michigan Neuropathy Screening Instrument , der McGill Pain Questionnaire , der Neuropathic Pain Questionnaire , das Brief Pain Inventory , das Neuropathic Pain Symptom Inventory , der Norfolk Quality of Life Questionnaire-Diabetic Neuropathy Questionnaire und das Neuropathy and Foot Ulcer-specific Quality of Life Instrument . Standardisierte Screening-Instrumente bieten eine gute klinische Aufzeichnung für die Nachsorge nach der Behandlung, sind einfach zu handhaben und können leicht von einem Arzthelfer oder einer Krankenschwester durchgeführt oder vom Patienten selbst vor dem Besuch in der Praxis ausgefüllt werden.

Behandlung

Der Schwerpunkt der DSPN-Behandlung liegt auf der Veränderung der Krankheit und der Linderung der Symptome; keine Behandlung verhindert das Fortschreiten der Krankheit vollständig oder kehrt es um. Pankreastransplantationen, Diät und Bewegung sowie Topiramat können nachweislich die Regeneration der kleinen Fasern fördern. Eine rationale Kontrolle des Blutzuckerspiegels ist der wichtigste Ansatz zur Behandlung der Symptome und zur Vermeidung weiterer Schäden, einschließlich Stürzen und Fußgeschwüren. Die meisten klinischen Studien haben Therapien zur symptomatischen Schmerzlinderung untersucht. Obwohl verschiedene Behandlungsansätze von diabetischen und nationalen Fachgesellschaften empfohlen werden, konzentriert sich diese Übersicht auf pharmakologische Wirkstoffe zur symptomatischen Behandlung. Duloxetin, Pregabalin und Tapentadol sind von der Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung von DSPN zugelassene Medikamente, aber auch viele andere Wirkstoffe wurden untersucht und werden häufig eingesetzt. Um ein optimales Therapieergebnis zu erzielen, ist es wichtig, alle Begleiterkrankungen zu erkennen und zu behandeln. Einige Behandlungen können Schmerzen und Schlaf auf direktem oder indirektem Weg verbessern. Viele Behandlungen für DSPN erfordern eine sorgfältige Dosistitration alle 2 bis 4 Wochen auf der Grundlage von Wirksamkeit und Sicherheit. Auch Kombinationen können sinnvoll sein, obwohl die Berücksichtigung möglicher Wechselwirkungen zwischen Medikamenten wichtig ist und die Kombination von Erstlinienmitteln nicht durch Studien belegt ist.

Verschiedene Organisationen, Fachgesellschaften und Expertengremien haben Leitlinien für die Behandlung von neuropathischen Schmerzen, einschließlich DSPN, erstellt, wie das Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy , die Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG) , die European Federation of Neurological Societies Task Force , das National Institute for Health and Care Excellence (NICE) , die American Association of Neurology (AAN) in Zusammenarbeit mit der American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine und der American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation , die Arbeitsgruppe für den diabetischen Fuß der französischsprachigen Gesellschaft für Diabetologie und die American Association of Clinical Endocrinologists . Mehrere von ihnen wurden in einer Übersichtsarbeit von Spallone verglichen; in den Leitlinien wird im Allgemeinen empfohlen, trizyklische Antidepressiva (TCAs), Serotonin/Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs) und Alpha-2-Delta-Liganden als Mittel der ersten Wahl in Betracht zu ziehen. In vielen Leitlinien wird auch Duloxetin als Mittel der ersten Wahl empfohlen.

Tricyclische Antidepressiva

TCAs werden häufig zur Behandlung von DSPN eingesetzt, und ihre analgetische Wirkung wird wahrscheinlich über einen anderen Weg vermittelt als ihre antidepressive Wirkung. Anticholinerge und kardiale Nebenwirkungen sind die größte Einschränkung für ihre Verwendung. Imipramin und Desipramin haben eine geringere Nebenwirkungsbelastung als Amitriptylin. Die NeuPSIG-Leitlinie empfiehlt TCAs als Mittel der ersten Wahl, mahnt jedoch zur Vorsicht beim Einsatz bei Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder ventrikulären Erregungsleitungsanomalien und empfiehlt ein Screening-Elektrokardiogramm bei Patienten im Alter von ≥ 40 Jahren und eine Begrenzung der Dosis auf < 100 mg/Tag. Die NICE-Leitlinie konzentriert sich auf pharmakologische Empfehlungen für den nicht-fachärztlichen Bereich und führt auch Amitriptylin in ihrer Liste der Mittel der ersten Wahl auf. Die klinischen Merkmale dieser TCAs sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Serotonin/Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer

SNRIs, wie Duloxetin und Venlafaxin, regulieren die absteigenden hemmenden Schmerzbahnen durch Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin. In mehreren klinischen Studien hat sich Duloxetin bis zu einem Jahr lang als wirksam erwiesen. Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen von Duloxetin gehört Übelkeit, während es sich bei Venlafaxin um gastrointestinale Störungen handelt. Die NeuPSIG-Leitlinie empfiehlt SNRIs als Mittel der ersten Wahl. Sie rät zur Vorsicht bei Patienten mit Herzerkrankungen und empfiehlt einen Stufenplan beim Absetzen des Medikaments, um einen Entzug zu vermeiden. Die NICE-Leitlinie empfiehlt Duloxetin als Mittel der ersten Wahl; Venlafaxin wird jedoch nicht empfohlen. Die AAN-Leitlinie kommt zu dem Schluss, dass die vorhandenen Daten nicht ausreichen, um Amitriptylin, Venlafaxin oder Duloxetin gegenüber den anderen zu empfehlen. Die klinischen Merkmale dieser SNRI sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Antikonvulsiva

Antikonvulsiva haben eine lange Tradition in der Behandlung neuropathischer Schmerzen. Es gibt jedoch nur wenige Studien, und die Ergebnisse sind uneinheitlich. Carbamazepin, Oxcarbazepin und Lamotrigin blockieren Natriumkanäle und reduzieren die neuronale Erregbarkeit im peripheren und zentralen Nervensystem. Carbamazepin war eines der ersten untersuchten Antiepileptika und hatte in mehreren kleinen Studien einen gewissen Erfolg bei der Schmerzlinderung. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören Schwindel, Ataxie, Sedierung, Hyponatriämie, verschwommenes Sehen und Verwirrtheit bei älteren Menschen.

Einige Studien zu Lamotrigin berichten über eine signifikante Linderung der pDPN , während andere weder als Monotherapie noch als ergänzende Behandlung einen signifikanten Nutzen zeigen konnten. Die besorgniserregendste, wenn auch seltene, Nebenwirkung von Lamotrigin ist das Stevens-Johnson-Syndrom, während zu den häufigeren Nebenwirkungen Sedierung, Schwindel und Ataxie gehören.

Die AAN-Leitlinien kommen zu dem Schluss, dass Natriumvalproat für die Behandlung der peripheren diabetischen Neuropathie in Betracht gezogen werden sollte, während Lamotrigin, Oxcarbazepin und Lacosamid wahrscheinlich nicht in Betracht gezogen werden sollten. Sie kommen auch zu dem Schluss, dass es keine ausreichenden Beweise gibt, um den Einsatz von Topiramat zu unterstützen oder zu widerlegen. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass Topiramat die Regeneration von Nervenfasern in der Haut induzieren und die neurovaskuläre Funktion verbessern kann.

Pregabalin und Gabapentin sind an der Alpha-2-Delta-Untereinheit von Kalziumkanälen aktiv; sie verringern den Kalziumeinstrom und damit die zentrale Sensibilisierung. Da sie über die Niere und nicht über die Leber ausgeschieden werden, ist das Risiko von Wechselwirkungen zwischen den Medikamenten minimal. Beide Medikamente erfordern einen Titrationsplan, und zu den Nebenwirkungen gehören Schläfrigkeit, Schwindel, Gewichtszunahme, Kopfschmerzen, Mundtrockenheit und periphere Ödeme. Pregabalin ist das einzige Medikament, das in den AAN-Leitlinien mit der Empfehlungsstufe A bewertet wurde; Gabapentin wurde mit der Empfehlungsstufe B bewertet. Pregabalin und Gabapentin werden auch in den NICE-Leitlinien als Erstbehandlung für neuropathische Schmerzen empfohlen. Die Verbesserung der Funktionsfähigkeit und der Lebensqualität der Patienten unter einer Pregabalin-Behandlung korreliert mit dem Ausmaß der Schmerzlinderung. Diese Verbesserungen werden jedoch nicht nur durch die Schmerzlinderung vermittelt, sondern können auch auf eine kombinierte Wirkung auf Schmerzen und Schlafstörungen sowie auf eine direkte Wirkung auf die Patientenfunktion zurückzuführen sein. Die klinischen Merkmale dieser Antikonvulsiva sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Opioide

Chronischer Opioidkonsum kann zu Toleranz, Abhängigkeit, Verstopfung und Rebound-Kopfschmerzen führen. Tramadol hat eine geringe Affinität zu μ-Rezeptoren und ist ein schwacher Inhibitor der Noradrenalin- und Serotonin-Wiederaufnahme und lindert DSPN-assoziierte Schmerzen mäßig. Sein Nebenwirkungsprofil umfasst Verstopfung, Sedierung und Übelkeit. Tramadol hat ein geringeres Missbrauchspotenzial als viele andere Opioide, obwohl es auch die Anfallsschwelle senken kann. Tapentadol, ein von der FDA zugelassenes Mittel gegen schmerzhafte DSPN, kombiniert einen doppelten Wirkmechanismus in einer einzigen Formulierung, indem es einen Opioid-Agonisten und einen Noradrenalin-Antagonisten kombiniert, was eine wirksame Analgesie bei Patienten mit DSPN ermöglicht.

Die NeuPSIG-Leitlinien schlagen vor, Opioide Patienten vorzubehalten, die nicht auf Medikamente der ersten Wahl ansprechen, obwohl sie für akute neuropathische Schmerzen, neuropathische Schmerzen aufgrund von Krebs, episodische Exazerbationen schwerer neuropathischer Schmerzen und bei Bedarf für die Titration eines der Mittel der ersten Wahl empfohlen werden. In den AAN-Leitlinien wird empfohlen, dass Morphinsulfat, Tramadol und Oxycodon mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung wahrscheinlich wirksam zur Linderung der Schmerzen bei DSPN sind. Eine ultraschnell wirkende Fentanyl-Brausetablette bietet eine rasche Linderung von Durchbruchschmerzen bei Patienten mit diabetischen und anderen Formen neuropathischer Schmerzen.

Verschiedene Studien deuten darauf hin, dass eine rationale Kombinationstherapie die Wirksamkeit gegenüber einer Monotherapie verbessert, ohne die unerwünschten Wirkungen signifikant zu erhöhen. So scheint Gabapentin in Kombination mit langwirksamem Morphinsulfat den beiden Medikamenten allein überlegen zu sein. Oxycodon mit verlängerter Wirkstofffreisetzung scheint die analgetische Wirkung von Gabapentin zu verstärken, während niedrig dosiertes Oxycodon die Analgesie mit Pregabalin nicht zu verbessern scheint. Tramadol plus Paracetamol scheint eine vergleichbare Schmerzlinderung zu bieten wie Gabapentin allein. Die klinischen Merkmale dieser Opioide sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Cannabinoide

Rauch-Cannabis bietet Schmerzlinderung bei HIV-assoziierter Neuropathie . Das oromukosale Cannabisspray (Sativex®) war jedoch in einer kleinen Studie mit Patienten mit schmerzhafter Polyneuropathie nicht wirksam. Zu den Nebenwirkungen gehören Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit, Mundtrockenheit, Verstopfung und Durchfall. Regulatorische und rechtliche Hindernisse erschweren den Einsatz von Cannabinoiden bei neuropathischen Schmerzen zusätzlich. Die klinischen Eigenschaften von Cannabis sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Thioctsäure

Das Antioxidans Alpha-Liponsäure (Thioctsäure) verhindert das Fortschreiten neuropathischer Beeinträchtigungen und verbessert neuropathische sensorische Symptome einschließlich Schmerzen. Obwohl nicht alle Studien schlüssig waren und einige von schlechter methodischer Qualität waren, zeigen Meta-Analysen, dass eine intravenöse Alpha-Liponsäure-Behandlung mit einer signifikanten kurzfristigen Schmerzlinderung und einer Verbesserung der Nervenleitfähigkeit verbunden ist.