When Good Bugs Go Bad: Epidemiology and Antimicrobial Resistance Profiles of Corynebacterium striatum, an Emerging Multidrug-Resistant, Opportunistic Pathogen

DISCUSSION

Hoewel coryneforms gewoonlijk beschouwd worden als commensalen van de huid en mucosale oppervlakken, worden sommige soorten geassocieerd met specifieke ziekteverschijnselen. Hierin beschrijven we de epidemiologie en antimicrobiële resistentieprofielen van de opkomende multidrugresistente ziekteverwekker C. striatum.

De veelvuldigheid van C. striatum in respiratoire specimens, met name monomicrobiële tracheale aspiraten, ondersteunt eerdere studies die suggereren dat C. striatum een opkomende respiratoire ziekteverwekker is (1, 20, 27). De specifieke associatie met tracheale aspiraten kan worden verklaard door verhoogde biofilmproductie waardoor het organisme zich kan hechten aan instrumenten gebruikt voor endotracheale intubatie, een mechanisme onderzocht door Souza et al. Net als in eerdere studies werd C. striatum vaak geïsoleerd uit een verscheidenheid van andere soorten monsters, waaronder weefsel, wonden, linkerventrikelhulpapparaten en bloedkweken. Met name de meerderheid van de positieve bloedmonsters waren afkomstig van perifere plaatsen en niet van centrale lijnen, wat suggereert dat, hoewel C. striatum infectie van endovasculaire hulpmiddelen kan veroorzaken, dit niet noodzakelijk de enige factor is die bijdraagt aan bacteriëmie. Bovendien tonen onze bevindingen aan dat C. striatum wordt geïsoleerd uit andere soorten klinische monsters dan die van andere huidcommensalen, zoals coagulase-negatieve Staphylococcus spp, wat de mogelijkheid oproept dat C. striatum een andere voorliefde heeft voor wond-, weefsel- en botinfecties dan sommige andere bacteriën die als onderdeel van de normale huidflora worden beschouwd.

In een vergelijking van de identificatieresultaten voor C. striatum-isolaten van twee commercieel verkrijgbare MALDI-TOF MS-identificatiesystemen (Bruker MS en Vitek MS), stelden we vast dat de twee systemen vergelijkbaar presteren voor C. striatum-identificatie. Daarentegen werden enkele foute identificaties waargenomen met het RapID CB Plus fenotypisch identificatiesysteem. Verkeerde identificatie van C. simulans als C. striatum door het RapID CB Plus werd waargenomen in ons onderzoek, en dit is ook eerder beschreven (28). Dit is misschien niet verwonderlijk, aangezien deze twee organismen 98% 16S rRNA-gensequentiehomologie gemeen hebben en biochemisch zeer vergelijkbaar zijn. In feite is de soortnaam “simulans” afgeleid van het feit dat dit organisme “lijkt” op C. striatum. Op basis van de twee C. simulans isolaten in onze studie, strekken deze gelijkenissen zich echter niet uit tot antibiotica resistentie profielen. In scherp contrast met de brede antibioticumresistentie bij C. striatum, waren beide C. simulans isolaten in deze studie gevoelig voor alle geteste antibiotica. Hoewel het antibiotica-gevoeligheidspatroon van C. simulans in de literatuur niet goed gekarakteriseerd is, beschreven Cazanave et al. eerder een isolaat van C. simulans voor prothetische gewrichten dat gevoelig was voor penicilline en vancomycine (29). Onze bevindingen suggereren dat laboratoria die vertrouwen op fenotypische identificatiemethoden rekening moeten houden met mogelijke misidentificatie wanneer een C. striatum isolaat breed gevoelig blijkt te zijn voor antimicrobiële middelen en een alternatieve identificatiemethode moeten zoeken. Hoewel de verkeerde identificatie van C. tuberculostearicum als C. striatum door de RapID CB Plus niet specifiek is beschreven, is een hoog percentage van verkeerde identificatie van C. tuberculostearicum, net als bij andere Corynebacterium spp., door andere onderzoekers aangetoond (30). Verkeerde identificatie van C. striatum als C. tuberculostearicum kan worden vermeden door zorgvuldig te letten op de koloniemorfologie, die groot moet zijn voor C. striatum (niet-lipofiel) en klein voor C. tuberculostearicum (lipofiel) (30).

Onze bevindingen die de resistentie van C. striatum beschrijven tegen veel van de veelgebruikte antibiotica met Gram-positieve activiteit zijn consistent met andere recente onderzoeken naar resistentie van C. striatum (23, 31). Verschillende recente studies hebben de werkzaamheid van ceftaroline onderzocht voor niet vaak geïsoleerde Gram-positieve organismen, waaronder C. striatum (32, 33). Sader et al. onderzochten de werkzaamheid van ceftaroline bij 19 geïsoleerde klinische specimens van Corynebacterium sp., verkregen van 2008 tot 2011, waarvan er acht werden geïdentificeerd als C. striatum (32). De studie vond gevarieerde werkzaamheid van ceftaroline (MIC50, 0,5 μg/ml; MIC90, >32 μg/ml) onder de Corynebacterium spp., hoewel de onderzoekers niet specifiek de gevoeligheidsresultaten voor C. striatum rapporteerden. Een andere studie gepubliceerd in 2013 door Goldstein et al. had vergelijkbare resultaten (33). Goldstein et al. onderzochten de werkzaamheid van ceftaroline in organismen geïsoleerd uit diabetische voetwonden van de voorgaande 11 jaar. Vergelijkbaar met Sader et al. testten deze auteurs 36 Corynebacterium spp., waarvan er 10 werden geïdentificeerd als C. striatum en toonden een gevarieerde activiteit tegen ceftaroline onder Corynebacterium spp. (MIC50, 0,125 μg/ml; MIC90, 2 μg/ml), hoewel zij de activiteit in C. striatum-isolaten niet specifiek rapporteerden. Onze bevindingen van bijna universele resistentie tegen ceftaroline door C. striatum kunnen specifiek de variërende resistentie verklaren die wordt waargenomen wanneer gemengde populaties van Corynebacterium spp. op resistentie worden getest. Onze bevindingen suggereren dat voor C. striatum infectie, ceftaroline waarschijnlijk geen levensvatbare therapeutische optie is. Wij veronderstellen dat deze resistentie te wijten is aan de modificatie van penicilline-bindende eiwitten.

Onze studie is de eerste die in vitro telavancine activiteit meet tegen een grote verzameling van C. striatum stammen. Hoewel er geen interpretatiecriteria bestaan voor telavancine en C. striatum, zou een MIC90 van 0,125 μg/ml worden geïnterpreteerd als vatbaar voor Staphylococcus-soorten (34). Hoewel aanvullende studies nodig zijn om de relatie tussen in vitro vatbaarheidsgegevens en klinische respons te onderbouwen, kan telavancine een levensvatbare therapeutische optie vertegenwoordigen voor infectie met C. striatum.

Het snelle ontstaan van daptomycineresistentie is een bekend fenomeen voor sommige stammen van C. striatum; een eerdere publicatie toonde dit fenomeen aan in ongeveer 58% (7/12) van vatbare C. striatum-isolaten (16). In onze studie vonden we dat 100% (48/48) van de vatbare C. striatum isolaten dit fenotype vertoonden, wat aantoont dat de ontwikkeling van daptomycineresistentie veel voorkomt. Bovendien hebben eerdere studies aangetoond dat dit een stabiel fenotype is en dat deze isolaten resistent kunnen blijven tegen daptomycine na ten minste 10 seriële passages (16). Over het algemeen suggereren deze gegevens dat voorzichtigheid moet worden betracht bij het gebruik van dit geneesmiddel voor de behandeling van C. striatum-infecties, zelfs voor die isolaten die aanvankelijk in vitro gevoeligheid vertonen.

Hoewel subtiel, en mogelijk binnen de foutmarge voor MIC-tests, is het fenotype van de verhoging van vancomycine MIC’s na incubatie met daptomycine intrigerend en is het niet eerder beschreven voor C. striatum. Een gelijkaardig fenomeen werd echter beschreven wanneer Staphylococcus aureus isolaten blootgesteld worden aan vancomycine, wat resulteert in een fenotype met verdikking van de celwand en in een verhoogde MIC voor zowel vancomycine als daptomycine (35). Interessant genoeg hebben we een omgekeerd effect waargenomen voor telavancine.

Verschillende gepubliceerde studies hebben gesuggereerd dat de aanwezigheid van multidrugresistente C. striatum in het milieu het resultaat is van klonale verspreiding van een specifieke stam. Een case-serie uit 2009 uit Italië onderzocht 36 stammen geïsoleerd uit drie ziekenhuizen over een periode van 3 jaar (9). Met behulp van pulsed-field gelelektroforese toonde deze groep aan dat alle isolaten afkomstig waren van één kloon die verschillende genen bevatte die antibioticaresistentie verlenen. Een tweede studie uit 2013, uitgevoerd in Brazilië, onderzocht 15 afzonderlijke C. striatum-isolaten geïsoleerd uit tracheale aspiraten op klonaliteit (27). Met behulp van pulsed-field gelelectroforese toonde deze groep aan dat de meeste multidrugresistente isolaten verwant waren aan één kloon, die zich mogelijk heeft verspreid door een verbeterd vermogen om biofilms te maken (20). De bevindingen verschillen van die van onze huidige studie, die de epidemiologie van C. striatum-infectie beschrijft in een niet-uitbraakomgeving. Hoewel een dominant stamtype werd gedetecteerd, was bijna de helft (41/85 ) van de isolaten verdeeld over 12 andere stamtypen. Het resistentiefenotype was niet uniek voor de dominante kloon, aangezien de meerderheid van de C. striatum-isolaten in de analyse multidrug resistent waren. Bovendien bleek kloonvorming niet verantwoordelijk te zijn voor trends in type infectie of resistentieprofiel tegen specifieke antimicrobiële middelen.

Sterke punten van onze studie zijn de omvang en de tijdspanne, waardoor de epidemiologie en antimicrobiële resistentieprofielen gemakkelijker kunnen worden onderzocht. Bijkomende sterke punten zijn de beschikbaarheid van uitgebreide gegevens over gevoeligheidstests en de beoordeling van het potentieel voor de ontwikkeling van daptomycineresistentie onder een grote steekproef van isolaten. Tenslotte illustreerden onze stamtyperingsgegevens dat deze bevindingen niet gedreven worden door een expansie van een enkele kloon en dus de karakteristieken van C. striatum in het algemeen kunnen vertegenwoordigen. Onze studie is beperkt door het feit dat het een retrospectieve, single-center studie is; de resultaten zijn dus mogelijk niet generaliseerbaar naar andere settings. Bovendien, hoewel de geïncludeerde C. striatum isolaten werden gerapporteerd op basis van locatie en organisme predominantie, bevestigt hun aanwezigheid niet noodzakelijk de pathogeniciteit. Ten slotte werd de MIC-bepaling uitgevoerd met slechts één methode. Bevestiging van de resultaten, vooral verschuivingen in vancomycine MIC’s na blootstelling aan daptomycine met een tweede methode, zou deze studie versterken.

Samenvattend ondersteunen onze gegevens de karakterisering van C. striatum als een opkomende multidrugresistente ziekteverwekker. Vancomycine, linezolid en telavancine vertonen een goede in vitro activiteit tegen het organisme, terwijl resistentie tegen penicilline, cefalosporines, ciprofloxacine, meropenem, tetracycline, en clindamycine veel voorkomt.