Treating schizophrenia with cariprazine: from clinical research to clinical practice. Real world experiences and recommendations from an International Panel

Cariprazine: place in therapy, patient characteristics

Wh are the most frequent clinical conditions for which you use cariprazine in your clinic?

De panelleden gaven aan cariprazine te gebruiken bij patiënten met een breed spectrum aan presenting symptoms or conditions (tabel 1). Cariprazine werd het vaakst voorgeschreven aan patiënten die zich presenteren met hun eerste episode van psychose-in het algemeen zijn dit jongere patiënten; voldoende klinische ervaring met cariprazine bij oudere patiënten (ouder dan 65 jaar) werd niet gemeld. De twee andere grote groepen die worden beschouwd als “eerstelijnskandidaten” voor cariprazine zijn die met overwegend negatieve symptomen en die met het metabool syndroom, met inbegrip van etnische groepen/niet-kaukasiërs met diverse metabole profielen.

Gewoonst frequent gebruikte doses cariprazine in de klinische praktijk

Wat zijn de meest gebruikte doses cariprazine in uw kliniek? Voor patiënten met een eerste episode van psychose was de algemene consensus dat de meerderheid van de patiënten succesvol kan worden behandeld met 1,5-3,0 mg, maar dit hangt af van verschillende zaken, zoals de ernst van de symptomen en de setting van de behandeling (gemeenschap/in patiënten), waarbij ernstigere symptomen vaak hogere doses vereisen, en andere patiëntkenmerken, bijvoorbeeld BMI (een hogere BMI vereist meestal langere perioden om steady state en dus therapeutische niveaus te bereiken en kan een sneller titratieschema of hogere initiële dosis vereisen, om een eerder bereiken van de therapeutische bloedconcentraties te bereiken). Wanneer ernstige symptomen aanwezig zijn, is het meestal nodig snel een hogere dosis (4,5/6 mg) te bereiken. Het panel was van mening dat patiënten met agitatie die met cariprazine worden behandeld zeer vaak een aanvullende behandeling met een benzodiazepine of een ander kalmeringsmiddel nodig hebben (zie: “Gebruik van bijkomende medicatie en duur van de therapie per patiëntengroep/setting”-patiënten met slapeloosheid of agitatie). In die gevallen is cariprazine meestal nodig in doses van 4,5-6 mg. Als bijwerkingen zoals akathisia optreden, moet de dosering worden verlaagd (zie: rubriek “Aard, incidentie en behandeling van bijwerkingen en de rol van aanpassing/terugtrekking van de behandeling”). Wanneer cariprazine wordt gebruikt om een patiënt met schizofrenie en acute agitatie te behandelen, is het voordeel dat het langdurig kan worden voortgezet, zodat niet met een sedatief antipsychoticum hoeft te worden begonnen en de behandeling niet moet worden gewijzigd nadat de acute fase voorbij is. De meerderheid van het panel was van mening dat behandelingsresistente patiënten de hoogste dosering (6,0 mg) nodig hebben. Een groot deel van de artsen meldde verbeteringen van de symptomen met 3,0 mg, met name gunstige langetermijneffecten op negatieve symptomen met 3,0 mg zonder de noodzaak om de dosering te verhogen. De mogelijkheid van het gebruik van therapeutic drug monitoring (TDM) voor dosisoptimalisatie en om in te spelen op individuele verschillen tijdens het verloop van de therapie werden genoemd. Figuur 1 geeft een overzicht van de cariprazine-doseringen die door het panel worden gebruikt voor de behandeling van schizofrenie in hun klinische praktijk (Fig. 1).

Doseringen cariprazine gebruikt door het panel (%) voor de behandeling van schizofrenie in hun klinische praktijk

Procedures gebruikt bij de overgang van andere antipsychotica naar cariprazine, up-titratie en tijd tot waarneming van gunstige effecten: acute/onderhoudsbehandeling

De belangrijkste overweging bij het overschakelen van stabiele patiënten die van medicatie moeten veranderen vanwege bijwerkingen, of om beter om te gaan met resterende negatieve symptomen/cognitieve beperkingen, is het voorkomen van terugval en het panel was het eens over de noodzaak om ervoor te zorgen dat een effectieve dosis cariprazine wordt bereikt voordat tapering plaatsvindt. In sommige gevallen wordt het risico van verhoogde bijwerkingen gecompenseerd door het vermijden van terugval, maar het is belangrijk om een evenwicht te vinden. De lange halfwaardetijd van cariprazine gaf aanleiding tot de opvatting dat het snel kan worden geüp-titreerd, gevolgd door definitieve aanpassingen van de dagelijkse dosis, terwijl de bloedspiegels geleidelijk stijgen, tot aan de steady state volgens eerder farmacokinetisch onderzoek. Na toediening van meerdere doses bereikten de gemiddelde cariprazine- en DCAR-concentraties steady state rond week 1-2 en de gemiddelde DDCAR-spiegels naderden steady state rond week 4-8, in een 12 weken durend onderzoek. Met behulp van de halfwaardetijd van totaal cariprazine (de som van cariprazine en de belangrijkste actieve metabolieten DCAR en DDCAR) is een tijdmarker van 3 weken voor een steady state geschat. Populatie farmacokinetische/farmacodynamische modellering is gebruikt om de longitudinale blootstelling-responsrelatie voor totaal cariprazine te onderzoeken bij patiënten die waren ingeschreven in het klinische ontwikkelingsprogramma. Totale blootstelling aan cariprazine was significant gerelateerd aan reducties in Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) totaalscores en typische steady-state plasmaconcentraties na 3,0 en 4,5 mg/dag waren geassocieerd met 50% van de maximale typische reducties in PANSS-scores .

Clinici meldden dat ze meestal cariprazine introduceren terwijl ze andere antipsychotica (indien in gebruik) langzaam afbouwen. De duur van de overschakeling hangt af van het type geneesmiddel(en) dat de patiënt al voorgeschreven heeft gekregen en TDM kan nuttig zijn voor dosisoptimalisatie. De ervaring van het panel is dat het overschakelen van de partiële agonist aripiprazol in 1 week of minder kan worden gedaan, maar dat een langere overlappingstijd nodig is bij het overschakelen van medicatie zoals risperidon of haloperidol. Voorzichtigheid is geboden bij het down-titreren van medicatie met uitgesproken antihistaminerge/antimuscarinische effecten zoals olanzapine, quetiapine of clozapine. Bij stabiele patiënten gaat overschakeling van risperidon gewoonlijk niet gepaard met histaminerge/muscarinerge rebound. Een dopaminerge rebound is echter wel mogelijk en daarom wordt meestal een overlap van ten minste 2-3 weken aanbevolen. Als de patiënt stabiel is en wordt behandeld met olanzapine, quetiapine of clozapine, zal de switch gewoonlijk over een langere periode worden uitgevoerd (3-4 weken) vanwege het risico van zowel antihistaminerge/muscarinerge als dopaminerge rebound. Overlappende “plateau”-switchstrategieën (de effectieve bloedconcentratie van het nieuwe geneesmiddel wordt bereikt voordat het andere geneesmiddel wordt verminderd/gestopt) en tijdelijke nabehandeling met geneesmiddelen, zoals benzodiazepinen (bv. lorazepam 1-4 mg/dag) worden gebruikt om de reboundverschijnselen te ondervangen die de vroege switchperiode kunnen compliceren. De tijd die nodig is voor de up-titratie van cariprazine hangt tot op zekere hoogte af van de setting en praktische zaken – in de acute setting wordt het meestal sneller uitgevoerd dan in poliklinieken, afhankelijk van de bezoekfrequentie en de verschillende urgenties van de klinische situaties (tabel 2). Bij poliklinische patiënten die minder vaak worden gezien, duurt het langer om te up-titreren/over te schakelen met geneesmiddelen met een lange halfwaardetijd. Een deel van de patiënten, ongeveer 25%, ervaart akathisia bij het overschakelen op cariprazine, wat de kans op een succesvolle overschakeling verkleint, omdat patiënten terughoudend zijn om door te gaan. In deze gevallen wordt de dosering stapsgewijs verhoogd met langere intervallen (bijv. 2 weken). Dit duurt langer, maar verbetert de werkzaamheid en therapietrouw op de lange termijn (zie de rubriek: “Aard, incidentie en behandeling van bijwerkingen en de rol van aanpassing/terugtrekking van de behandeling”). De tijd die nodig is om gunstige effecten waar te nemen, hangt af van de patiënt en de gebruikte dosering: verbeteringen worden waargenomen na ongeveer 1 maand voor positieve symptomen, maar complexe negatieve symptomen hebben tot 6 maanden en langer nodig om te verbeteren.

Gebruik van gelijktijdige medicatie en duur van de therapie per patiëntengroep/setting

Patiënten met slapeloosheid of agitatie

Een dwarsdoorsnede van de responders zou een benzodiazepine voorschrijven om slapeloosheid te behandelen, maar voor sommigen hangt het gebruik van een benzodiazepine af van de setting en het risico op verslaving en andere bijwerkingen, zoals paradoxale activering, sedatie, vallen, en ontwenningsverschijnselen als de medicatie te snel wordt gestaakt (Fig. 2a). Antidepressiva, zoals mirtazapine of trazodon, of sederende antipsychotica in lage doses, kunnen alternatieven zijn voor een benzodiazepine. Evenzo werden voor het beheersen van gelijktijdige agitatie de groepen verdeeld in het toevoegen van een benzodiazepine (die de hoogste score had) of een tweede sederend antipsychoticum/antidepressivum, maar niet in antipsychotische doses, of het vermijden van het gebruik van twee antipsychotica, d.w.z, stoppen met cariprazine en een ander antipsychoticum (afb. 2b).

Medicijnen die Panel gebruikt om gelijktijdige slapeloosheid (a) en agitatie (b)

Partiële respons op positieve of negatieve symptomen

Bij patiënten die na behandeling met cariprazine gedurende een periode van 2-3 weken een partiële respons vertonen op positieve symptomen, een optie is om de dosis cariprazine te verhogen tot de hoogste dosering. Als dit niet afdoende is, wordt een ander antipsychoticum toegevoegd (afb. 3a). Evenzo kan bij gedeeltelijke respons op negatieve symptomen de dosis worden verhoogd en/of een antidepressivum worden toegevoegd en/of worden overgeschakeld op een ander antipsychoticum (afb. 3b). De rol van niet-farmacologische therapieën moet echter niet worden onderschat – als er een gedeeltelijke respons is voor negatieve symptomen, kan de patiënt worden gemotiveerd om te beginnen met psychotherapieën of rehabilitatie-interventies zoals cognitieve rehabilitatie en sociale vaardigheidstraining, die dan een synergistisch/aanvullend effect kunnen hebben.

Strategieën die worden toegepast bij een gedeeltelijke respons voor positieve symptomen (a) en negatieve symptomen (b)

Combinatietherapie

Het panel rapporteerde dat cariprazine monotherapie geïndiceerd is voor patiënten met schizofrenie spectrum stoornissen. Echter, voor partiële responsen en patiënten met comorbiditeiten (schizoaffectieve stoornis, agitatie, agressie, middelenmisbruik) kunnen combinaties noodzakelijk zijn (afb. 4). Het is belangrijk ervoor te zorgen dat er geen interacties optreden tussen geneesmiddelen om bijwerkingen zoals duizeligheid, sufheid, verwardheid en concentratieproblemen te voorkomen. Ook is het niet aan te raden carbamazepine, of een andere CYP3A4-inducer, te gebruiken in combinatie met cariprazine; bovendien moeten artsen zeer zorgvuldig overwegen valproïnezuur toe te voegen bij vrouwen, vanwege het teratogene risico. Cariprazine kan worden gegeven in combinatie met lithium bij patiënten met een zelfmoordrisico.

Frequentie (%) van cariprazine als monotherapie en in combinatie

Natuur, incidentie en beheer van bijwerkingen en de rol van behandelingsaanpassing/intrekking

De meest voorkomende en klinisch hinderlijke bijwerking bij cariprazine is akathisia (fig. 5). Toename van het lichaamsgewicht, metabole syndromen en cardiovasculaire veranderingen worden niet als bijzonder problematisch gemeld. Wanneer cariprazine wordt gestaakt, is dat in veel gevallen niet vanwege een gebrek aan werkzaamheid, maar vanwege bijwerkingen die patiëntafhankelijk zijn. In de meeste gevallen worden bijwerkingen met succes onder controle gehouden door verlaging van de dosering of, in geval van acute akathisia, kortdurende combinatie met een benzodiazepine of bètablokker.

Bijwerkingen (%) die het vaakst worden waargenomen in de dagelijkse klinische praktijk van artsen

Aanbevelingen voor het individualiseren van de behandeling met cariprazine bij patiënten met schizofrenie

Gezien het specifieke farmacodynamische profiel, (partiële agonist van de dopaminereceptoren D2/D3, met een tienvoudige affiniteit voor de D3-receptor met partieel agonisme voor de serotonine 5HT1A-receptor, alsmede antagonisme op de 5HT2B- en 5HT2A-receptoren en voor de histamine H1-receptor), oordelen de panelleden dat cariprazine een geneesmiddel is met belangrijke klinische en farmacologische voordelen ten opzichte van andere antipsychotica . Het belangrijkste voordeel wordt verondersteld in zijn superieure werkzaamheid bij de behandeling van de negatieve symptomen van schizofrenie – een belangrijke stap voorwaarts voor zowel patiënten, verzorgers als beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg. Het panel nam nota van het bewijs voor het vermogen van cariprazine om de lastige bijwerkingen te verminderen die patiënten er vaak toe brengen te stoppen met sommige van de andere antipsychotica, waaronder anti-cholinerge (droge mond, constipatie, urineretentie, verergering van de gevaarlijke effecten van gesloten-hoekglaucoom), anti-adrenerge (orthostatische hypotensie), antihistaminerge (sedatie, gewichtstoename) en metabolische (gewichtstoename, verhoogd cholesterol, verhoogde triglyceriden) alsmede een verminderd risico van aritmieën .

Het panel beval patiënten met negatieve symptomen – die behoren tot de meest invaliderende aspecten van schizofrenie – aan als doelgroep voor cariprazine (fig. 6) . Het belang van het opstellen van een lange-termijn behandelingsplan wordt soms uit het oog verloren, in het bijzonder wanneer relevante acute positieve symptomen de initiële behandelingsbeslissingen hebben uitgelokt. Als de initiële antipsychotische strategie de negatieve symptomen niet significant verbetert, kan een medicatieswitch noodzakelijk zijn zodra de positieve symptomen zijn behandeld. In veel situaties concentreren zorgverleners zich op de acute fase van schizofrenie (psychosen), omdat die het meest ‘urgent’ is, maar wordt de oplossing van negatieve symptomen of van bijwerkingen alleen maar uitgesteld. Bovendien is sedatie een belangrijk probleem bij de behandeling van schizofrenie – het kan in de acute fase worden toegejuicht, maar is op lange termijn schadelijk, omdat het patiënten verhindert te functioneren en zich op de toekomst te richten, en in sommige gevallen leidt tot een gebrek aan therapietrouw bij patiënten. Schizofreniepatiënten met stofwisselingsproblemen sterven 15 jaar eerder, onder andere als gevolg van stofwisselingsproblemen, zodat een geneesmiddel als cariprazine met een laag niveau van stofwisselingsproblemen – er is onlangs melding gemaakt van een omkering van het metabool syndroom met cariprazine – een belangrijke vooruitgang betekent in de behandeling van deze patiëntengroep.

Patiëntengroepen die volgens het panel baat zouden hebben bij behandeling met cariprazine

Wanneer cariprazine in het begin wordt toegediend aan patiënten met een eerste psychotische episode (acuut/in-patiënten/in de gemeenschap) om zowel de positieve als de negatieve symptomen onder controle te krijgen, is er wellicht minder behoefte aan een switch zodra de positieve symptomen onder controle zijn (Fig.

Een andere patiëntengroep bij wie cariprazine volgens het panel een verschil kan maken is bij patiënten met schizofrenie en gelijktijdig een stoornis in het middelengebruik. Een groot deel van de patiënten die het panel ziet met schizofrenie gebruikt ook illegale drugs en er zijn beperkte behandelingskeuzes die een verschil kunnen maken. Als een patiënt bijvoorbeeld cannabis blijft roken, niet of gedeeltelijk therapietrouw is en geen depotformulering wil nemen, maken de lange halfwaardetijd en de niet-sedatieve werking van cariprazine dit middel tot het middel van keuze. Cravings zijn een onderdeel van de voortdurende cyclus van verslaving en bepaalde middelen kunnen cravings (illegale drugs/alcohol) voorkomen door de receptoren (bv. NMDA-, opioïde- en dopaminereceptoren) te blokkeren die in verband worden gebracht met signalen die een terugval veroorzaken-cariprazine is een partiële agonist van dopamine D2/D3-receptoren en kan als zodanig een rol spelen bij het verminderen van cravings bij schizofreniepatiënten met een stoornis in het middelengebruik. In een dierstudie presteerde cariprazine beter dan aripiprazol in het verminderen van het belonende effect van cocaïne en het voorkomen van terugval na een periode van ontwenning van cocaïne en verwante cues. Patiënten met milde of matige agitatie kunnen baat hebben bij cariprazine, mits een tweede middel (zoals lorazepam) wordt toegevoegd. Het panel was van mening dat cariprazine geen eerste keus is voor patiënten met ernstige agitatie (Fig. 6).

Combinaties van antipsychotica worden vaak gebruikt bij refractaire schizofrenie wanneer een enkel middel de symptomen niet voldoende verlicht, maar er is beperkt bewijs over de voordelen van deze strategie. Cariprazine verbetert het sociaal functioneren en kan als zodanig een plaats hebben als add-on therapie (in lage doseringen) bij therapieresistente patiënten, inclusief degenen die clozapine of langwerkende antipsychotica (LAI) gebruiken. Voor zover wij weten, zijn er tot op heden geen gerandomiseerde gecontroleerde trials uitgevoerd waarin de combinatie van cariprazine en clozapine of cariprazine en LAI is getest. De resultaten van meta-analyses van antipsychoticacombinaties wijzen er inderdaad op dat de gegevens ontoereikend zijn en dat meer studies nodig zijn. In een recent artikel van Guinart en Correl, waarin het bestaande bewijs werd geëvalueerd, werd echter geconcludeerd dat er weinig bewijs is voor superieure werkzaamheid in vergelijking met antipsychotische monotherapie (mogelijk met uitzondering van de vermindering van negatieve symptomen bij de combinatie van een partiële D2-agonist en een D2-antagonist). Vandaar dat de combinatie clozapine-cariprazine of LAI-cariprazine van belang is, vooral voor gevallen van patiënten met therapieresistente schizofrenie die niet reageren op meer ondersteunde behandelingen .