Translationele ontwikkeling van difluormethylornithine (DFMO) voor de behandeling van neuroblastoom

Neuroblastoom is een kindertumor waarin MYC oncogenen vaak worden geactiveerd om tumorprogressie te stimuleren. De overleving van kinderen met hoog-risico neuroblastoom blijft slecht ondanks een behandeling die hoge-dosis chemotherapie, stamcelondersteuning, chirurgie, bestralingstherapie en immunotherapie omvat. Er wordt gezocht naar meer doeltreffende en minder toxische behandelingen en één benadering die momenteel klinisch wordt ontwikkeld, bestaat erin het anti-protozoaire geneesmiddel difluoromethylornithine (DFMO; Eflornithine) om te vormen tot een neuroblastoomtherapeuticum. DFMO is een onomkeerbare remmer van ornithine decarboxylase (Odc), een MYC-doelwitgen, bona fide oncogen, en het snelbeperkende enzym in de polyaminesynthese. DFMO is goedgekeurd voor de behandeling van Trypanosoma brucei gambiense encefalitis (“Afrikaanse slaapziekte”), aangezien polyamines essentieel zijn voor de proliferatie van deze protozoa. Polyamines zijn echter ook essentieel voor de proliferatie van zoogdiercellen en de bevinding dat MYC alle aspecten van het polyaminemetabolisme coördineert, suggereert dat polyamines nodig kunnen zijn om de kankerbevordering door MYC te ondersteunen. Pre-emptieve blokkade van polyamine synthese is voldoende om tumor initiatie te blokkeren in een anders volledig penetrant transgeen muismodel van neuroblastoom aangedreven door MYCN, wat de noodzaak van polyamines in dit proces onderstreept. Bovendien oefenen polyamine-depletieregimes ook krachtige anti-tumoractiviteit uit in preklinische modellen van gevestigd neuroblastoom, in combinatie met talrijke chemotherapeutische middelen en zelfs in tumoren met ongunstige genetische kenmerken zoals MYCN, ALK of TP53 mutatie. Dit heeft geleid tot het testen van DFMO in klinische trials voor kinderen met neuroblastoom. De huidige proefopzetten omvatten het testen van DFMO in lagere doses (2.000 mg/m(2)/dag) vanaf de voltooiing van de standaard therapie, of hogere doses in combinatie met chemotherapie (tot 9.000 mg/m(2)/dag) voor patiënten met een recidief ziekte die gevorderd is. In dit overzicht bespreken we belangrijke overwegingen voor de toekomstige opzet van DFMO-gebaseerde klinische studies voor neuroblastoom, met de nadruk op de noodzaak om de belangrijkste mechanismen van anti-tumor activiteit voor polyamine depletie regimes beter te definiëren. Veronderstelde DFMO activiteiten die zowel kankercel intrinsiek zijn (gericht tegen de belangrijkste oncogene driver, MYC) en kankercel extrinsiek (verandering van de tumor micro-omgeving om anti-tumor immuniteit te ondersteunen) zullen worden besproken. Inzicht in de mechanismen van DFMO activiteit is van cruciaal belang om te bepalen hoe het het beste kan worden ingezet in toekomstige klinische studies. Deze mechanistische benadering biedt ook een platform waarmee iteratieve preklinische testen met behulp van translationele tumormodellen onze klinische benaderingen kunnen aanvullen.