The Glutamate Dehydrogenase Pathway and Its Roles in Cell and Tissue Biology in Health and Disease

Glutamate dehydrogenase (GDH) is een hexamerisch enzym dat de omkeerbare omzetting katalyseert van glutamaat naar α-ketoglutaraat en ammoniak, terwijl het NAD(P)+ reduceert tot NAD(P)H. Het wordt aangetroffen in alle levende organismen en dient zowel katabole als anabole reacties. In zoogdierweefsels genereert oxidatieve deaminatie van glutamaat via GDH α-ketoglutaraat, dat door de Krebs-cyclus wordt gemetaboliseerd, wat leidt tot de synthese van ATP. Bovendien is de GDH-route verbonden met diverse cellulaire processen, waaronder het ammoniakmetabolisme, het zuur-base-evenwicht, de redoxhomeostase (via de vorming van fumaraat), de biosynthese van vetten (via de oxidatieve vorming van citraat) en de productie van lactaat. Terwijl de meeste zoogdieren één enkel GDH1-eiwit bezitten (hGDH1 bij de mens) dat in hoge mate tot expressie komt in de lever, hebben de mens en andere primaten, via duplicatie, een hGDH2-isoenzym verworven met verschillende functionele eigenschappen en weefselexpressieprofiel. Het nieuwe hGDH2 onderging een snelle evolutionaire aanpassing, waarbij het unieke eigenschappen verwierf die een verbeterde enzymfunctie mogelijk maken onder omstandigheden die remmend zijn voor zijn voorouder hGDH1. Deze eigenschappen zouden de mens een biologisch voordeel bieden, waarbij de evolutie van hGDH2 samenviel met de ontwikkeling van de menselijke hersenen. hGDH2 wordt samen met hGDH1 geëxpresseerd in de menselijke hersenen, nieren, testis en steroïdeogene organen, maar niet in de lever. In de menselijke hersenschors komen hGDH1 en hGDH2 tot expressie in astrocyten, de cellen die verantwoordelijk zijn voor het verwijderen en metaboliseren van de transmitter glutamaat, en voor het voorzien van neuronen van glutamine en lactaat. In de menselijke testis komt hGDH2 (maar niet hGDH1) tot expressie in de Sertolicellen, waarvan bekend is dat zij de spermatiden van lactaat en andere voedingsstoffen voorzien. In steroïdenproducerende cellen zou hGDH1/2 reductie-equivalenten (NADPH) genereren in de mitochondriën voor de biosynthese van steroïdhormonen. Tenslotte komt up-regulatie van hGDH1/2 expressie voor in kanker, waardoor neoplastische cellen glutamine/glutamaat kunnen gebruiken voor hun groei. Bovendien is deregulatie van hGDH1/2 betrokken bij de pathogenese van verschillende menselijke aandoeningen.View Full-Text