Teflaro

CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism Of Action

Ceftaroline is een cefalosporine antibacterieel geneesmiddel .

Farmacodynamiek

Zoals bij andere beta-lactam antimicrobiële middelen is aangetoond dat de tijd dat de ongebonden plasmaconcentratie van ceftaroline de minimaal remmende concentratie (MIC) van het infecterende organisme overschrijdt, het best correleert met de werkzaamheid in een neutropenisch muismodel voor dijinfectie met S. aureus en S. pneumoniae.

Blootstelling-responsanalyse van fase 2/3 ABSSSI-studies ondersteunt het aanbevolen doseringsschema van Teflaro 600 mg om de 12 uur via IV-infusie gedurende 1 uur. Voor fase 3 CABP-studies kon geen blootstelling-responsrelatie worden geïdentificeerd vanwege het beperkte bereik van ceftarolineblootstellingen bij de meerderheid van de patiënten.

Cardiale elektrofysiologie

In een gerandomiseerde, positieve en placebogecontroleerde cross-over grondige QTc-studie, kregen 54 gezonde proefpersonen elk een enkele dosis Teflaro 1500 mg, placebo, en een positieve controle toegediend via IV-infusie gedurende 1 uur. Bij de dosis van 1500 mg Teflaro werd geen significant effect op het QTc-interval gedetecteerd bij de piekplasmaconcentratie of op enig ander tijdstip.

Farmacokinetiek

De gemiddelde farmacokinetische parameters van ceftaroline bij gezonde volwassenen (n=6) met normale nierfunctie na enkelvoudige en meervoudige 1 uur durende IV-infusies van 600 mg ceftaroline fosamil, toegediend om de 12 uur, zijn samengevat in Tabel 8. De farmacokinetische parameters waren vergelijkbaar voor eenmalige en meervoudige toediening van de dosis.

Tabel 8: Gemiddelde (standaardafwijking) farmacokinetische parameters van Ceftaroline I Vin Gezonde Volwassenen

Parameter	Eenmalige 600 mg Dosis toegediend als een 1-Uur Infusie (n=6)	Meerdere 600 mg Doses Om de 12 uur toegediend als 1 uur Infusies gedurende 14 dagen (n=6)
Cmax (mcg/mL)	19.0 (0,71)	21,3 (4,10)
Tmax (h)a	1,00 (0,92-1,25)	0,92 (0,92-1.08)
AUC (mcg- h/mL) b	56,8 (9,31)	56,3 (8,90)
T½(h)	1.60 (0,38)	2,66 (0,40)
CL (L/h)	9,58 (1,85)	9,60 (1.40)
a Gerapporteerd als mediaan (interval) b AUC0-∞, voor toediening van één dosis; AUC0-tau, voor toediening van meerdere doses; Cmax, maximaal waargenomen concentratie; T max, tijdstip van Cmax; AUC0-∞, gebied onder de concentratie-tijdcurve vanaf tijdstip 0 tot oneindig; AUC0-tau, oppervlakte onder de concentratietijdcurve over het doseringsinterval (0-12 uur); T ½, terminale eliminatiehalfwaardetijd; CL, plasmaklaring

De Cmax en AUC van ceftaroline nemen ongeveer evenredig toe met de dosis binnen het eenmalige doseringsbereik van 50 tot 1000 mg. Er wordt geen merkbare accumulatie van ceftaroline waargenomen na meervoudige IV-infusies van 600 mg toegediend om de 12 uur gedurende maximaal 14 dagen bij gezonde volwassenen met normale nierfunctie.

De systemische blootstelling (AUC), T½, en klaring van ceftaroline waren vergelijkbaar na toediening van 600 mg ceftaroline fosamil in een volume van 50 ml aan gezonde proefpersonen om de 8 uur gedurende 5 dagen als een 5 minuten of 60 minuten durende infusie, en de Tmax van ceftaroline trad ongeveer 5 minuten op na het einde van de ceftaroline fosamil infusie voor beide infusieduur. De gemiddelde (SD) Cmax van ceftaroline was 32,5 (4,82) mcg/mL voor de 5-minuten infusieduur (n=11) en 17,4 (3,87) mcg/mL voor de 60-minuten infusieduur (n=12).

Distributie

De gemiddelde binding van ceftaroline aan humane plasma-eiwitten is ongeveer 20% en neemt licht af met toenemende concentraties boven 1-50 mcg/mL (14,5-28,0%). Het mediaan (interval) steady-state distributievolume van ceftaroline bij gezonde volwassen mannen (n=6) na een eenmalige dosis van 600 mg radiogelabelde ceftaroline fosamil IV was 20,3 L (18,5-21,6 L), vergelijkbaar met de gemiddelde dosis van 600 mg ceftaroline fosamil.3-21,6 L), vergelijkbaar met het extracellulaire vloeistofvolume.

Eliminatie

Metabolisme

Ceftaroline fosamil is de wateroplosbare prodrug van het bioactieve ceftaroline. Ceftaroline fosamil wordt in plasma omgezet in bioactieve ceftaroline door een fosfatase-enzym en concentraties van de prodrug zijn meetbaar in plasma, voornamelijk tijdens IV-infusie. Hydrolyse van de beta-lactam ring van ceftaroline vindt plaats om de microbiologisch inactieve, open-ring metaboliet ceftaroline M-1 te vormen. De gemiddelde (SD) plasma ceftaroline M-1 tot ceftaroline AUC0-∞ verhouding na een eenmalige 600 mg IV infusie van ceftaroline fosamil bij gezonde volwassenen (n=6) met normale nierfunctie is 28% (3,1%).

Bij incubatie met gepoolde humane levermicrosomen was ceftaroline metabolisch stabiel (< 12% metabolische omzet), wat erop wijst dat ceftaroline geen substraat is voor hepatische CYP450-enzymen.

Excretie

Ceftaroline en zijn metabolieten worden voornamelijk door de nieren geëlimineerd. Na toediening van een enkele 600 mg IV dosis radiogelabelde ceftaroline fosamil aan gezonde mannelijke volwassenen (n=6), werd ongeveer 88% van de radioactiviteit binnen 48 uur teruggewonnen in de urine en 6% in de feces. Van de teruggevonden radioactiviteit in de urine werd ongeveer 64% uitgescheiden als ceftaroline en ongeveer 2% als ceftaroline M-1. De gemiddelde (SD) renale klaring van ceftaroline bedroeg 5,56 (0,20) L/u, wat suggereert dat ceftaroline voornamelijk geëlimineerd wordt door glomerulaire filtratie.

Specifieke populaties

Patiënten met nierinsufficiëntie

Na toediening van één enkele 600 mg IV dosis Teflaro, was de geometrisch gemiddelde AUC0-∞ van ceftaroline bij personen met lichte (CrCl > 50 tot ≤ 80 mL/min, n=6) of matige (CrCl > 30 tot ≤ 50 mL/min, n=6) nierfunctiestoornis was 19% en 52% hoger, respectievelijk, vergeleken met gezonde proefpersonen met normale nierfunctie (CrCl > 80 mL/min, n=6). Na toediening van een enkele 400 mg IV dosis Teflaro was de geometrisch gemiddelde AUC0-∞ van ceftaroline bij personen met ernstige (CrCl ≥ 15 tot ≤30 mL/min, n=6) nierfunctiestoornis 115% hoger vergeleken met gezonde personen met normale nierfunctie (CrCl > 80 mL/min, n=6). Doseringsaanpassing wordt aanbevolen bij patiënten met matige en ernstige nierinsufficiëntie .

Een enkele dosis van 400 mg Teflaro werd toegediend aan proefpersonen met ESRD (n=6) hetzij 4 uur voorafgaand aan of 1 uur na hemodialyse (HD). De geometrisch gemiddelde ceftaroline AUC0-∞ na de post-HD infusie was 167% hoger vergeleken met gezonde proefpersonen met normale nierfunctie (CrCl > 80 mL/min, n=6). De gemiddelde terugwinning van ceftaroline in het dialysaat na een 4 uur durende HD-sessie was 76,5 mg, of 21,6% van de toegediende dosis. Doseringsaanpassing wordt aanbevolen bij patiënten met ESRD (gedefinieerd als CrCL < 15 mL/min), inclusief patiënten op HD .

Patiënten met leverinsufficiëntie

De farmacokinetiek van ceftaroline bij patiënten met leverinsufficiëntie is niet vastgesteld. Aangezien ceftaroline geen significant levermetabolisme lijkt te ondergaan, wordt niet verwacht dat de systemische klaring van ceftaroline significant beïnvloed zal worden door leverfunctiestoornissen.

Geriatrische patiënten

Na toediening van een eenmalige 600 mg IV dosis Teflaro aan gezonde ouderen (≥ 65 jaar, n=16), was de geometrisch gemiddelde AUC0-∞ van ceftaroline ~33% hoger vergeleken met gezonde jongvolwassenen (18-45 jaar, n=16). Het verschil in AUC0-∞ was voornamelijk toe te schrijven aan leeftijdsgerelateerde veranderingen in de nierfunctie. Doseringsaanpassing voor Teflaro bij oudere patiënten moet worden gebaseerd op de nierfunctie.

Pediatrische patiënten

De farmacokinetiek van ceftaroline werd geëvalueerd bij adolescente patiënten (leeftijd 12 tot 17 jaar, n=7) met normale nierfunctie na toediening van een enkele 8 mg/kg IV-dosis Teflaro (of 600 mg voor personen die > 75 kg wegen). De gemiddelde plasmaklaring en het eindfase distributievolume voor ceftaroline bij adolescenten waren vergelijkbaar met die van gezonde volwassenen (n=6) met normale nierfunctie in een afzonderlijke studie na toediening van een enkele 600 mg IV-dosis. Echter, de gemiddelde Cmax en AUC0-∞ voor ceftaroline bij adolescenten die een eenmalige dosis van 8 mg/kg kregen, waren 10% en 23% lager dan bij gezonde volwassenen die een eenmalige dosis van 600 mg IV kregen. De farmacokinetische populatieanalyses toonden aan dat de farmacokinetiek van ceftaroline bij pediatrische patiënten van 2 maanden tot < 18 jaar vergelijkbaar was met die bij volwassen patiënten na correctie voor gewichts- en maturatieveranderingen. Er werden geen klinisch significante verschillen in ceftaroline AUC voorspeld bij patiënten van 12 dagen tot 2 maanden postnataal en met ≥34 weken zwangerschapsduur in vergelijking met volwassenen en pediatrische patiënten van 2 maanden en ouder bij toediening van de goedgekeurde aanbevolen dosering voor elke patiëntenpopulatie. .

Geslacht

Na toediening van een enkelvoudige 600 mg IV dosis Teflaro aan gezonde oudere mannen (n=10) en vrouwen (n=6) en gezonde jongvolwassen mannen (n=6) en vrouwen (n=10), waren de gemiddelde Cmax en AUC0-∞ voor ceftaroline vergelijkbaar tussen mannen en vrouwen, hoewel er een trend was voor hogere Cmax (17%) en AUC0-∞ (615%) bij vrouwelijke proefpersonen. Populatie-farmacokinetische analyse identificeerde geen significante verschillen in ceftaroline AUC0-tau gebaseerd op geslacht in fase 2/3 patiënten met ABSSSI of CABP. Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen op basis van geslacht.

Race

Een bevolkingsfarmacokinetische analyse werd uitgevoerd om de impact van ras op de farmacokinetiek van ceftaroline te evalueren met behulp van gegevens van Fase 2/3-onderzoeken met ABSSSI en CABP bij volwassenen. Er werden geen significante verschillen in ceftaroline AUC0-tau waargenomen bij blanke (n=35), Hispanic (n=34), en zwarte (n=17) rasgroepen voor ABSSSI-patiënten. Patiënten die waren ingeschreven in CABP-studies waren overwegend blank (n=115); er waren dus te weinig patiënten van andere rassen om conclusies te kunnen trekken. Er wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen op basis van ras.

Drug Interactions Studies

Er zijn geen klinische geneesmiddel-geneesmiddel interactiestudies uitgevoerd met Teflaro. Er is een minimaal potentieel voor geneesmiddel-geneesmiddelinteracties tussen Teflaro en CYP450-substraten, -remmers of -inductoren; geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze actieve nieruitscheiding ondergaan; en geneesmiddelen die de nierdoorbloeding kunnen veranderen.

In vitro studies in humane levermicrosomen geven aan dat ceftaroline de belangrijkste cytochroom P450-isoenzymen CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 en CYP3A4 niet remt. In vitro studies in menselijke hepatocyten tonen ook aan dat ceftaroline en zijn inactieve open-ring metaboliet geen inducer zijn van CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, of CYP3A4/5. Daarom wordt niet verwacht dat Teflaro de klaring van geneesmiddelen die door deze metabolische routes worden gemetaboliseerd, op een klinisch relevante manier remt of induceert.

Populatiefarmacokinetische analyse identificeerde geen klinisch relevante verschillen in ceftarolineblootstelling (Cmax en AUC0-tau) bij fase 2/3-patiënten met ABSSSI of CABP die gelijktijdig geneesmiddelen gebruikten waarvan bekend is dat ze remmers, inductoren of substraten van het cytochroom P450-systeem zijn; anionogene of kationogene geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze actieve renale secretie ondergaan; en vasodilaterende of vasoconstrictor geneesmiddelen die de renale bloedstroom kunnen veranderen.

Microbiologie

Werkingsmechanisme

Ceftaroline is een cefalosporine antibacterieel geneesmiddel met in vitro activiteit tegen Gram-positieve en -negatieve bacteriën. De bactericide werking van ceftaroline wordt gemedieerd door binding aan essentiële penicilline-bindende proteïnen (PBPs). Ceftaroline is bactericide tegen S. aureus door zijn affiniteit voor PBP2a en tegen Streptococcus pneumoniae door zijn affiniteit voor PBP2x.

Resistentie

Ceftaroline is niet werkzaam tegen Gram-negatieve bacteriën die extended spectrum beta-lactamases (ESBL’s) produceren van de TEM-, SHV- of CTX-M-families, serine carbapenemases (zoals KPC), klasse B metallobeta-lactamases, of klasse C (AmpC cefalosporinases). Hoewel kruisresistentie kan voorkomen, kunnen sommige isolaten die resistent zijn tegen andere cefalosporinen gevoelig zijn voor ceftaroline.

Interactie met andere antimicrobiële middelen

In vitro studies hebben geen antagonisme aangetoond tussen ceftaroline en andere veelgebruikte antibacteriële middelen (bijv, vancomycine, linezolid, daptomycine, levofloxacine, azithromycine, amikacine, aztreonam, tigecycline, en meropenem).

Antimicrobiële activiteit

Ceftaroline is werkzaam gebleken tegen de meeste van de volgende bacteriën, zowel in vitro als in klinische infecties.

Infecties van de huid

Gram-positieve Bacteriën

Staphylococcus aureus (met inbegrip van methicilline-gevoelige en -resistente isolaten)
Streptococcus pyogenes
Streptococcus agalactiae

Gram-negatieve Bacteriën

Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Klebsiella oxytocaCommunity-Acquired Bacterial Pneumonia (CABP)

Gram-positieve bacteriën

Streptococcus pneumonia
Staphylococcus aureus (alleen meticilline-gevoelige isolaten)

Gram-negatieve Bacteriën

Haemophilus influenza
Klebsiella pneumonia
Klebsiella oxytoca
Escherichia coli

De volgende in vitro gegevens zijn beschikbaar, maar hun klinische betekenis is onbekend. Ten minste 90 procent van de volgende bacteriën vertonen een in vitro minimaal remmende concentratie (MIC) kleiner dan of gelijk aan het gevoeligheidsbreukpunt voor ceftaroline tegen isolaten van een vergelijkbaar geslacht of organismegroep. De doeltreffendheid van ceftaroline bij de behandeling van klinische infecties te wijten aan deze bacteriën is echter niet vastgesteld in adequate en goed gecontroleerde klinische studies.

Gram-positieve Bacteriën

Streptococcus dysgalactiae

Gram-negatieve bacteriën

Citrobacter koseri
Citrobacter freundii
Enterobacter cloacae
Enterobacter aerogenes
Moraxella catarrhalis
Morganella morganii
Proteus mirabilis
Haemophilus parainfluenzae

Vertrouwbaarheidstestmethoden

Voor specifieke informatie over de criteria voor de interpretatie van gevoeligheidstests en de bijbehorende testmethoden en kwaliteitscontrolenormen die door de FDA voor dit geneesmiddel zijn erkend, zie: https://www.fda.gov/STIC

Klinische studies

Acute bacteriële huid- en huidstructuurinfecties (ABSSSI)

Volwassen patiënten

In totaal werden 1396 volwassenen met klinisch gedocumenteerde gecompliceerde huid- en huidstructuurinfectie ingeschreven in twee identieke gerandomiseerde, multicenter, multinationale, dubbelblinde, niet-inferioriteitsonderzoeken (Trials 1 en 2) waarbij Teflaro (600 mg IV toegediend gedurende 1 uur om de 12 uur) werd vergeleken met vancomycine plus aztreonam (1 g vancomycine IV toegediend gedurende 1 uur, gevolgd door 1 g aztreonam IV toegediend gedurende 1 uur om de 12 uur). De behandeling duurde 5 tot 14 dagen. Overschakeling op orale therapie was niet toegestaan. De Modified Intent-to-Treat (MITT) populatie omvatte alle patiënten die eender welke hoeveelheid van het studiegeneesmiddel kregen overeenkomstig hun gerandomiseerde behandelingsgroep. De klinisch evalueerbare (CE) populatie omvatte patiënten in de MITT-populatie die voldoende naleving van het protocol vertoonden.

Om het behandelingseffect van ceftaroline te evalueren, werd een analyse uitgevoerd bij 797 patiënten met ABSSSI (zoals diepe/extensieve cellulitis of een wondinfectie ) voor wie het behandelingseffect van antibacteriële middelen kan worden ondersteund door historisch bewijs. Deze analyse evalueerde de responderpercentages op basis van het bereiken van zowel het stoppen van de laesie-uitbreiding als de afwezigheid van koorts op studiedag 3 in de volgende subgroep van patiënten:

Patiënten met laesiegrootte ≥ 75 cm² en met één van de volgende infectietypen:

• Groot abces met ≥ 5 cm omringend erytheem
• Wondinfectie
• Diepe/extensieve cellulitis

De resultaten van deze analyse zijn weergegeven in Tabel 9.

Tabel 9: Klinische responders op onderzoeksdag 3 van twee fase-3-onderzoeken naar ABSSSI bij volwassenen

	Teflaro n/N (% )	Vancomycine/ Aztreonam n/N (% )	Treatment Difference (2-sided 95% CI)
ABSSSITrial 1	148/200 (74.0)	135/209 (64,6)	9,4 (0,4, 18,2)
ABSSSITrial 2	148/200 (74,0)	128/188 (68,1)	5,9 (-3,1, 14.9)

De analyses volgens protocol omvatten klinische genezingspercentages bij de Test of Cure (TOC) (bezoek 8 tot 15 dagen na het einde van de therapie) in de co-primaire CE- en MITT-populaties (tabel 10) en klinische genezingspercentages bij TOC per pathogeen in de Microbiologisch Evalueerbare (ME) populatie (tabel 11). Er zijn echter onvoldoende historische gegevens om de grootte van het geneesmiddeleffect vast te stellen voor antibacteriële geneesmiddelen in vergelijking met placebo op een TOC-tijdstip. Daarom kunnen vergelijkingen van Teflaro met vancomycine plus aztreonam op basis van klinische responspercentages bij TOC niet worden gebruikt om non-inferioriteit vast te stellen.

Tabel 10: Klinische genezingspercentages bij TOC van twee fase 3-studies met ABSSSI bij volwassenen

	Teflaro n/N (% )	Vancomycine/ Aztreonam n/N (% )	Treatment Difference (2-sided 95% CI)
Trial 1
CE	288/316 (91.1)	280/300 (93.3)	-2.2 (-6.6, 2.1)
MITT	304/351 (86.6)	297/347 (85.6)	1.0 (-4.2, 6.2)
Trial 2
CE	271/294 (92.2)	269/292 (92.1)	0.1 (-4.4., 4.5)
MITT	291/342 (85.1)	289/338 (85.5)	-0.4 (-5.8, 5.0)

Tabel 11: Klinische genezingspercentages bij TOC per pathogeen van twee geïntegreerde fase 3-proeven met volwassen ABSSSI

	Teflaro n/N (%)	Vancomycine/ Aztreonam n/N (% )
Gram-positief:
MSSA (methicilline-gevoelig)	212/228 (93.0%)	225/238 (94,5%)
MRSA (methicilline-resistent)	142/152 (93.4%)	115/122 (94,3%)
Streptococcus pyogenes	56/56 (100%)	56/58 (96.6%)
Streptococcus agalactiae	21/22 (95,5%)	18/18 (100%)
Gram-negatief:
Escherichia coli	20/21 (95.2%)	19/21 (90,5%)
Klebsiella pneumoniae	17/18 (94.4%)	13/14 (92,9%)
Klebsiella oxytoca	10/12 (83.3%)	6/6 (100%)

Van de 693 patiënten in de MITT-populatie in de Teflaro-arm in de twee ABSSSI-onderzoeken, hadden 20 patiënten op baseline S. aureus-bacteriëmie (negen MRSA en elf MSSA). Dertien van deze twintig patiënten (65%) waren klinische responders voor ABSSSI op studiedag 3 en 18/20 (90%) werden beschouwd als klinisch succes voor ABSSSI op TOC.

Pediatrische patiënten

De pediatrische ABSSSI-studie was een gerandomiseerde, parallelle-groep, actieve gecontroleerde studie bij pediatrische patiënten van 2 maanden tot < 18 jaar oud.

Er werden in totaal 163 kinderen van 2 maanden tot < 18 jaar met klinisch gedocumenteerde ABSSSI ingeschreven in een gerandomiseerde, multicenter, multinationale, parallelle groep, actieve gecontroleerde studie die Teflaro vergeleek met vancomycine of cefazolin (elk met optioneel aztreonam). De behandelingsduur bedroeg 5 tot 14 dagen. Overschakeling op orale therapie met hetzij cefalexine, clindamycine, of linezolid na studiedag 3 was toegestaan. De gemodificeerde Intent-to-Treat (MITT)-populatie omvatte alle patiënten die een willekeurige hoeveelheid studiegeneesmiddel kregen volgens hun gerandomiseerde behandelingsgroep.

Het primaire doel was om de veiligheid en verdraagbaarheid van Teflaro te evalueren. De studie werd niet aangedreven voor vergelijkende inferentiële effectiviteitsanalyse, en er werd geen effectiviteitseindpunt als primair geïdentificeerd.

Om het behandelingseffect van Teflaro te evalueren, werd een analyse uitgevoerd bij 159 patiënten met ABSSSI in de MITT-populatie. Deze analyse evalueerde responderpercentages gebaseerd op het bereiken van zowel het stoppen van laesie-uitzaaiing als afwezigheid van koorts op Studiedag 3.

De klinische respons op Studiedag 3 was 80,4% (86/107) voor de ceftarolinegroep en 75,0% (39/52) voor de vergelijkingsgroep, met een behandelingsverschil van 5.4% (95% CI van —7,8, 20,3).

Clinical cure rates at test of cure visit (8 tot 15 dagen na het einde van de therapie) voor de ABSSSI pediatrische studie waren 94,4% (101/107) voor Teflaro en 86,5% (45/52) voor de comparator, met een behandelingsverschil van 7,9 (95% CI van —1,2, 20,2). Indeterminate uitkomsten kwamen voor bij percentages van 5,6% (6/107) voor de ceftarolinegroep en 11,5% (6/52) voor de vergelijkingsgroep, en percentages van klinisch falen waren 0% (0/107) voor de ceftarolinegroep en 1,9% (1/52) voor de vergelijkingsgroep.

De veiligheid en werkzaamheid van Teflaro werden geëvalueerd in een enkele studie waarin 11 pediatrische patiënten werden opgenomen met een zwangerschapsduur van ≥34 weken en een postnatale leeftijd van 12 dagen tot minder dan 2 maanden oud met bekende of vermoede infecties. De meerderheid van de patiënten (8 van 11) kreeg om de 8 uur 6 mg/kg Teflaro als intraveneuze (IV) infusie gedurende 60 minuten.

Community-Acquired Bacterial Pneumonia (CABP)

Adult Patients

In totaal 1231 volwassenen met de diagnose CABP werden ingeschreven in twee gerandomiseerde, multicenter, multinationale, dubbelblinde, niet-inferioriteitsstudies (Trials 1 en 2) waarin Teflaro (600 mg IV toegediend over 1 uur om de 12 uur) werd vergeleken met ceftriaxon (1 g ceftriaxon IV toegediend over 30 minuten om de 24 uur). In beide behandelingsgroepen van CABP proef 1, werden twee doses orale claritromycine (500 mg om de 12 uur) toegediend als bijkomende therapie vanaf de eerste dag van de studie. In CABP-test 2 werd geen aanvullende macrolidetherapie gebruikt. Patiënten met bekende of vermoedelijke MRSA werden van beide onderzoeken uitgesloten. Patiënten met nieuwe of progressieve longinfiltraten op thoraxradiografie en tekenen en symptomen die overeenkomen met CABP met behoefte aan ziekenhuisopname en IV-therapie werden ingeschreven in de onderzoeken. De behandelingsduur was 5 tot 7 dagen. Overschakeling op orale therapie was niet toegestaan. Onder alle proefpersonen die enige hoeveelheid studiegeneesmiddel kregen in de twee CABP-studies, waren de 30-dagen all-cause mortaliteitscijfers 11/609 (1,8%) voor de Teflaro-groep versus 12/610 (2,0%) voor de ceftriaxon-groep, en het verschil in mortaliteitscijfers was niet statistisch significant.

Om het behandelingseffect van ceftaroline te evalueren, werd een analyse uitgevoerd bij CABP-patiënten voor wie het behandelingseffect van antibacteriële middelen kan worden ondersteund door historisch bewijs. Het eindpunt van de analyse vereiste dat de proefpersonen voldeden aan de teken- en symptoomcriteria op dag 4 van de therapie: een responder moest zowel (a) in stabiele toestand zijn, gebaseerd op temperatuur, hartslag, ademhalingsfrequentie, bloeddruk, zuurstofsaturatie, en mentale status; (b) verbetering vertonen ten opzichte van de uitgangswaarde op ten minste één symptoom van hoest, dyspneu, pleuritische pijn op de borst, of sputumproductie, terwijl geen verslechtering optrad op een van deze vier symptomen. De analyse maakte gebruik van een microbiologische intent-to-treat populatie (mITT-populatie) die alleen proefpersonen bevatte met een bevestigd bacterieel pathogeen op de uitgangswaarde. De resultaten van deze analyse zijn weergegeven in tabel 12.

Tabel 12: Responspercentages op studiedag 4 (72-96 uur) van twee fase 3 CABP-studies bij volwassenen

	Teflaro n/N (% )	Ceftriaxon n/N (% )	Treatment Difference (2-sided 95% CI)
CABP Trial 1	48/69 (69.6%)	42/72 (58.3%)	11.2 (-4.6,26.5)
CABP Trial 2	58/84 (69.0%)	51/83 (61.4%)	7.6 (-6.8,21.8)

De analyses volgens protocol omvatten klinische genezingspercentages bij de TOC (8 tot 15 dagen na het einde van de therapie) in de co-primaire Modified Intent-to-Treat Efficacy (MITTE)- en CE-populaties (tabel 13) en klinische genezingspercentages bij de TOC per pathogeen in de Microbiologically Evaluable (ME)-populatie (tabel 14). Er zijn echter onvoldoende historische gegevens om de grootte van het geneesmiddeleffect vast te stellen voor antibacteriële geneesmiddelen in vergelijking met placebo op een TOC-tijdstip. Daarom kunnen vergelijkingen van Teflaro met ceftriaxone op basis van klinische respons bij TOC niet worden gebruikt om non-inferioriteit vast te stellen. Geen van beide studies toonde aan dat Teflaro statistisch superieur was aan ceftriaxone in termen van klinische respons. De MITTE-populatie omvatte alle patiënten die eender welke hoeveelheid van het studiegeneesmiddel kregen volgens hun gerandomiseerde behandelingsgroep en in PORT (Pneumonia Outcomes Research Team) Risicoklasse III of IV waren. De CE-populatie omvatte patiënten in de MITTE-populatie die voldoende naleving van het protocol vertoonden.

Tabel 13: Klinische genezingspercentages bij TOC van twee CABP-studies van fase 3 bij volwassenen

	Teflaro n/N (% )	Ceftriaxone n/N (% )	Treatment Difference (2-sided 95 % CI)
CABP Trial 1
CE	194/224 (86.6%)	183/234 (78,2%)	8,4 (1,4, 15,4)
MITTE	244/291 (83,8%)	233/300 (77.7%)	6,2 (-0,2, 12,6)
CABP Trial 2
CE	191/232 (82,3%)	165/214 (77.1%)	5.2 (-2.2, 12.8)
MITTE	231/284 (81.3%)	203/269 (75.5%)	5.9 (-1.0, 12.8)

Tabel 14: Klinische genezingspercentages bij TOC per pathogeen van twee geïntegreerde fase 3 CABP-studies bij volwassenen

	Teflaro n/N (% )	Ceftriaxone n/N (% )
Gram-positief:
Streptococcus pneumoniae	54/63 (85,7%)	41/59 (69.5%)
Staphylococcus aureus (alleen meticilline-gevoelige isolaten)	18/25 (72,0%)	14/25 (56,0%)
Gram-negatief:
Haemophilus influenzae	15/18 (83,3%)	17/20 (85,0%)
Klebsiella pneumoniae	12/12 (100%)	10/12 (83,3%)
Klebsiella pneumoniae	12/12 (100%)	10/12 (83,0%)
.3%)
Klebsiella oxytoca	5/6 (83,3%)	7/8 (87,5%)
Escherichia coli	10/12 (83,3%)	9/12 (75,5%)
Escherichia coli	10/12 (83,3%)	9/12 (75,0%)	.0%)

Pediatrische patiënten

De pediatrische CABP-studie was een gerandomiseerde, parallelgroep, actieve gecontroleerde studie bij pediatrische patiënten van 2 maanden tot < 18 jaar.

In totaal werden 161 kinderen met de diagnose CABP ingeschreven in een gerandomiseerde, multinationale, actieve gecontroleerde studie met meerdere centra, waarbij Teflaro werd vergeleken met ceftriaxon. Patiënten met nieuwe of progressieve longinfiltraten op röntgenfoto’s van de borst en tekenen en symptomen die overeenkomen met CABP, inclusief acuut begin of verergering van symptomen van hoest, tachypneu, sputumproductie, knorren, pijn op de borst, cyanose, of verhoogde ademhalingsarbeid met de noodzaak van ziekenhuisopname en intraveneuze therapie werden ingeschreven in de studie. De behandelingsduur bedroeg 5 tot 14 dagen. Overschakeling op orale therapie met amoxicilline clavulanaat was toegestaan op Studiedag 4.

Het primaire doel was het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van Teflaro. De studie was niet aangedreven voor vergelijkende inferentiële effectiviteitsanalyse, en er werd geen effectiviteitseindpunt als primair geïdentificeerd.

Om het behandelingseffect van Teflaro te evalueren, werd een analyse uitgevoerd bij 143 patiënten met CABP in de MITT-populatie. Deze analyse evalueerde responderpercentages op Studiedag 4 op basis van het bereiken van verbetering in ten minste 2 van de 7 symptomen (hoest, dyspneu, pijn op de borst, sputumproductie, rillingen, gevoel van warmte/koortsig en inspanningsintolerantie of lethargie) en verslechtering in geen van deze symptomen.

De klinische respons op Studiedag 4 was 69.2% (74/107) voor Teflaro en 66,7% (24/36) voor het vergelijkingsmiddel, met een behandelingsverschil van 2,5% (95% CI van —13,9, 20,9).

De klinische genezingspercentages op de test van genezing waren 87,9% (94/107) voor Teflaro en 88,9% (32/36) voor het vergelijkingsmiddel, met een behandelingsverschil van -1,0 (95% CI van —11,5, 14,1).