ReviewThe molecular pharmacology of L-deprenyl

L-Deprenyl, de selectieve remmer van monoamine-oxidase type B (MAO-B) heeft brede aanvaarding verworven als een nuttige vorm van aanvullende therapeutische geneesmiddelen bij de behandeling van de ziekte van Parkinson. In dit overzicht wordt een overzicht gegeven van de moleculaire farmacologie van l-deprenyl en van de vooruitgang in ons inzicht in het mogelijke werkingsmechanisme ervan bij de ziekte van Parkinson. l-Deprenyl behoort tot de klasse van enzym-geactiveerde irreversibele remmers die ook wel “zelfmoord”-remmers worden genoemd, omdat de verbinding fungeert als substraat voor het doelenzym, waarvan de inwerking op de verbinding resulteert in irreversibele remming. l-Deprenyl vormt eerst een niet-covalent complex met MAO als een eerste, reversibele stap. De daaropvolgende interactie van l-deprenyl met MAO leidt tot een reductie van het aan het enzym gebonden flavine-adenine dinucleotide (FAD), en een gelijktijdige oxidatie van de remmer. Deze geoxideerde remmer reageert vervolgens met FAD op de N-5-positie op een covalente manier. De waargenomen in vitro selectiviteit van L-deprenyl voor MAO-B kan worden verklaard door verschillen in de affiniteit van de twee MAO-subtypen voor reversibele interactie met L-deprenyl, verschillen in de reactiesnelheden binnen de niet-covalente complexen om het irreversibel geremde adduct te vormen, of een combinatie van deze beide factoren. Indien echter selectieve remming in vivo moet worden gehandhaafd, zijn correcte doseringsschema’s van cruciaal belang, aangezien alle selectieve MAO-remmers die tot nu toe zijn beschreven selectiviteit bij hoge doses missen. Bij proefdieren is L-deprenyl beschermend tegen de schadelijke effecten van verschillende neurotoxinen, waaronder de dopaminerge agentia 1-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) en 6-hydroxydopamine (6-OHDA) en het noradrenerge neurotoxine N-(2-chloorethyl)-N-ethyl-2-broombenzylamine (DSP-4). Naast MAO-B-remming, die vooral de preventie van de neurotoxische werking van MPTP verklaart door het metabolisme ervan te verhinderen. L-deprenyl blijkt andere werkingsmechanismen te vertonen die onafhankelijk zijn van zijn werking op MAO-B.