Rare Disease Database

De symptomen en het begin van de symptomen bij patiënten met dyskeratosis congenita varieert sterk, afhankelijk van het gemuteerde gen, de aard van de mutatie, gedurende hoeveel generaties de mutatie is overgeërfd, en mogelijk andere genetische en omgevingsfactoren. Maar zelfs tussen leden van eenzelfde familie kunnen de symptomen en het begin van de ziekte in zekere mate verschillen. In sommige families lijkt de ziekte ernstiger te worden en zich bij de volgende generaties vroeger in het leven te manifesteren. Een van de kenmerken is dat, met uitzondering van de zeer ernstige vormen (Hoyeraal-Hreidarsson en tot op zekere hoogte het Revesz-syndroom), de klinische symptomen niet bij de geboorte aanwezig zijn, maar zich ontwikkelen tijdens de kinderjaren, de adolescentie en in sommige gevallen pas laat in het leven. In het algemeen geldt dat hoe vroeger de ziekte zich manifesteert, des te waarschijnlijker het is dat de ziekte ernstig is en snel voortschrijdt. Evenzo geldt dat hoe later in het leven de klinische verschijnselen zich openbaren, hoe milder de vorm van de ziekte is en hoe trager de ziekte voortschrijdt. De uitzondering hierop is het risico op kanker en leukemie, dat toeneemt met de leeftijd en vaker voorkomt bij patiënten met een matige tot milde vorm van de ziekte. Patiënten met de klassieke vorm van dyskeratosis congenita zijn degenen die zich presenteren met de oorspronkelijk beschreven huid-, nagel- en mondafwijkingen. Bij deze patiënten treden de huid- en nagelafwijkingen meestal op voor de leeftijd van 10 jaar en de beenmergfalen voor de leeftijd van 20 jaar. Bij ongeveer 80-90 procent van de patiënten met klassieke dyskeratose congenita treedt beenmergfalen op tegen de leeftijd van 30 jaar. In sommige gevallen treedt beenmergfalen op vóór huid-, nagel- of slijmvliessymptomen. Patiënten met de milde vorm van dyskeratose congenita hebben geen duidelijke symptomen (asymptomatisch) tot ze 30 of 40 zijn en presenteren zich vaak alleen met een van de klinische kenmerken die geassocieerd worden met dyskeratose congenita zoals beenmergfalen, longfibrose, leverfibrose, of osteoporose. Huid- en nagelveranderingen, kunnen zo mild zijn dat ze over het hoofd worden gezien, of niet worden opgemerkt.

De X-gebonden vorm en sommige van de sporadische vormen presenteren zich vaak als klassieke dyskeratosis congenita, terwijl personen met de autosomaal dominante vorm van dyskeratosis congenita vaak de neiging hebben om minder afwijkingen te hebben en later met de symptomen te beginnen. De huid- en slijmvliesafwijkingen zijn meestal milder bij de autosomaal dominante vorm. De autosomaal recessieve vorm kan dramatisch variëren, waarbij sommige individuen al vroeg in de kindertijd beenmergfalen krijgen, terwijl anderen tot hun veertigste geen bloedafwijkingen hebben. Hoewel deze bevindingen typisch zijn voor veel gevallen, kunnen individuele gevallen anders uitpakken.

Veranderingen van huid, nagels en mond

De huidafwijkingen die geassocieerd worden met dyskeratose congenita omvatten abnormale donkere verkleuring van de huid met een verspreidingspatroon dat lijkt op een net (reticulate hyperpigmentatie). De aangetaste gebieden kunnen verschijnen als grijzige, vlakke vlekken (macules) op een gedegenereerde (atrofische) of lichtgekleurde huidplek. Het gezicht, de hals en de schouders zijn het vaakst aangedaan.

Nagelafwijkingen treffen meestal eerder de vingernagels dan de teennagels en worden gekenmerkt door kloven, onderontwikkeling (hypoplasie) en uiteindelijk degeneratie en vervorming van de aangetaste nagels. Sommige personen kunnen uiteindelijk de aangetaste nagels verliezen.

De ontwikkeling van witte, verdikte vlekken op de slijmvliezen van de mond (orale leukoplakie) ontwikkelt zich meestal langzaam en verschijnt ergens in het tweede, derde of vierde decennium. Hoewel vooral de mond wordt aangetast, kunnen in zeldzame gevallen ook de slijmvliezen van de anus en de urinebuis worden aangetast.

Botmergfalen

De meeste personen met dyskeratose congenita ontwikkelen uiteindelijk beenmergfalen, gekenmerkt door een tekort aan alle drie de belangrijkste soorten bloedcellen (d.w.z. rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes), een aandoening die pancytopenie wordt genoemd. Het beenmerg produceert gespecialiseerde cellen (hematopoietische stamcellen) die groeien en zich uiteindelijk ontwikkelen tot rode bloedcellen (erytrocyten), witte bloedcellen (leukocyten), en bloedplaatjes. De cellen worden in de bloedbaan vrijgegeven om zich door het lichaam te bewegen en hun specifieke functies uit te oefenen. Rode bloedcellen leveren zuurstof aan het lichaam, witte bloedcellen helpen bij het bestrijden van infecties en bloedplaatjes zorgen ervoor dat het lichaam stolsels vormt om bloedingen te stoppen. De mate van beenmergfalen kan sterk variëren van zeer mild met slechts één type bloedcel aangetast tot zeer ernstig met lage tellingen in alle bloedcellijnen. Beenmergonderzoek toont een verminderd aantal bloedcelproducerende progenitorcellen (hyopcelulair of leeg beenmerg). Soms is niet alleen het aantal bloedcellen abnormaal, maar kunnen de bloedcellen zelf ook afwijkingen vertonen, zoals chromosomale (karyotypische) verschillen. Deze bevindingen worden meestal omschreven als myelodysplasie of myelodysplastisch syndroom (MDS). Patiënten met MDS lopen een hoger risico op het ontwikkelen van leukemie, vooral wanneer zij gedurende lange tijd bepaalde karyotypische afwijkingen vertonen, zoals slechts één chromosoom 7 (monosomie 7). In zeldzame gevallen kan MDS of leukemie de eerste manifestatie van de ziekte zijn.

Pancytopenie (laag aantal bloedcellen van alle bloedcellijnen) kan leiden tot een verscheidenheid van symptomen. Blauwe plekken, kleine rode vlekken op de huid (petechiën), bleekheid van de huid (bleekheid) en frequente infecties kunnen de eerste tekenen van beenmergfalen zijn. De specifieke symptomen en het verloop van de aandoening verschillen van geval tot geval. Sommige mensen kunnen milde symptomen hebben die jarenlang stabiel blijven; anderen kunnen ernstige symptomen hebben die kunnen uitmonden in levensbedreigende complicaties. Beenmergfalen kunnen zich tijdens de kindertijd ontwikkelen of pas ver in de volwassenheid ernstig worden.

Individuen met bloedarmoede kunnen vermoeidheid, verhoogde behoefte aan slaap, zwakte, lichtheid in het hoofd, duizeligheid, prikkelbaarheid, hoofdpijn, bleke huidskleur, ademhalingsmoeilijkheden (dyspneu), en hartklachten ervaren. Personen met een laag aantal witte bloedcellen (leukopenie) hebben een verhoogd risico op het oplopen van bacteriële en schimmelinfecties. Personen met een laag aantal bloedplaatjes (trombocytopenie) zijn gevoeliger voor overmatige bloeduitstortingen na minimale verwondingen en voor spontane bloedingen uit de slijmvliezen, vooral die van het tandvlees en de neus.

Sommige patiënten met dezelfde genetische afwijking die verantwoordelijk is voor dyskeratosis congenita kunnen zich presenteren met alleen beenmergfalen. De ernst van het beenmergfalen bij deze patiënten kan sterk variëren, van slechts één of twee bloedwaarden in het perifere bloed, tot het volledige beeld met lage bloedwaarden in alle bloedcellijnen, een aandoening die aplastische anemie wordt genoemd. Kenmerken van de huid of andere symptomen die in verband worden gebracht met dyskeratosis congenita zijn soms niet aanwezig of zijn zo mild dat ze niet worden opgemerkt. Deze patiënten worden in eerste instantie vaak verkeerd gediagnosticeerd als patiënten met idiopathische aplastische anemie (zie ook hieronder). Of patiënten met de genetische afwijking voor dyskeratosis congenita maar die alleen beenmergfalen vertonen moeten worden geclassificeerd als patiënten met dyskeratosis congenita is controversieel, alternatieve classificaties die worden gebruikt zijn atypische dyskeratosis congenita, of aplastische anemie met korte telomeren. Het is belangrijk dat bij deze personen het behandelingsplan, de reactie op de behandeling, het toezicht op de ziekte en de prognose verschilt van patiënten met idiopathische aplastische anemie. Bovendien kunnen door het erfelijke karakter van de ziekte ook familieleden van de getroffen persoon risico lopen.

Leukemie en kanker

Individuen met dyskeratose congenita hebben ook aanleg om leukemie en kanker (maligniteit) te ontwikkelen, vooral plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de hals, en vooral op de plaats van leukoplakie. Als kanker optreedt, ontwikkelt deze zich gewoonlijk pas op de leeftijd van ongeveer 30 jaar. Leukemie en kanker komen dus vaker voor bij personen die een matige of mildere vorm van dyskeratose congenita hebben. Personen die een stamcel- of beenmergtransplantatie ondergingen voor de behandeling van hun beenmergfalen lopen ook het risico om later in hun leven kanker te ontwikkelen. In zeldzame gevallen kan leukemie of kanker de eerste manifestatie van de ziekte zijn.

Longaandoening

De ontwikkeling van longaandoening (longfibrose) wordt vaak aangetroffen bij patiënten met dyskeratose congenita. Het ontwikkelt zich meestal later dan de huidafwijkingen en beenmergfalen, maar bij sommige patiënten met milde ziekte kan longfibrose de eerste of enige duidelijke manifestatie zijn. Bij deze patiënten openbaart de ziekte zich meestal op de leeftijd van 50 tot 60 jaar. De oorzaak van longfibrose bij patiënten met dyskeratosis congenita is niet volledig bekend. Ademhalingsmoeilijkheden en een verminderde longfunctie kunnen tekenen zijn van de longziekte. Roken lijkt de progressie van de longziekte te versnellen.

Andere symptomen

Er zijn verschillende bijkomende symptomen gemeld bij personen met dyskeratosis congenita. Deze symptomen komen met veel minder frequentie voor dan de bovengenoemde symptomen. Deze minder vaak voorkomende symptomen omvatten overmatig tranende ogen door obstructie van de traanbuisjes (epiphora), overmatig zweten (hyperhidrosis) van de handpalmen en de voetzolen, gaatjes en tandverlies, vernauwing van de slokdarm (slokdarmvernauwing), afwijkingen aan de urinewegen, met name hypospadisme, vroegtijdig grijs worden en haaruitval, longaandoeningen en korte gestalte, leveraandoeningen, onderontwikkelde testikels (hypogonadisme), het niet indalen van de testikels in het scrotum, en skeletafwijkingen.

Sommige getroffen kinderen kunnen een achterstand in het bereiken van mijlpalen in de ontwikkeling en leerstoornissen ondervinden. Er zijn extra symptomen gemeld die in minder dan 10 procent van de gevallen voorkomen, waaronder doofheid, of afwijkingen aan het netvlies van de ogen.

Hoyeraal-Hreidarsson-syndroom

Werd ooit beschouwd als een aparte aandoening, het Hoyeraal-Hreidarsson-syndroom wordt nu geïdentificeerd als een ernstige variant van dyskeratosis congenita. De symptomen treden meestal op tijdens het eerste levensjaar en omvatten een ernstige groeiachterstand die optreedt voor de geboorte (intra-uteriene groeiachterstand), beenmergfalen, tekortkomingen van het immuunsysteem, onderontwikkeling van de kleine hersenen (cerebellaire hypoplasie), onhandigheid veroorzaakt door het onvermogen om vrijwillige bewegingen te coördineren (ataxie), en microcefalie, een aandoening die aangeeft dat de hoofdomtrek kleiner is dan verwacht zou worden voor de leeftijd en het geslacht van een zuigeling. Afwijkingen van de darm, variërend van malabsorptie tot ernstige ontsteking met zweren, kunnen bij deze kinderen aanwezig zijn. Beenmergfalen en tekorten van het immuunsysteem kunnen leiden tot levensbedreigende complicaties. Vanwege de complexiteit en omdat meerdere organen ernstig aangetast zijn, is de prognose van kinderen met het Hoyeraal-Hreidarsson syndroom meestal slecht. Deze kinderen overlijden vaak voordat zij de karakteristieke nagel- en huidafwijkingen ontwikkelen.

Revesz syndroom

Revesz syndroom is een andere ernstige vorm van dyskeratose congenita die zich vergelijkbaar met het Hoyeraal-Hreidarsson syndroom kan presenteren, maar daarnaast gepaard gaat met afwijkingen aan het oog (bilaterale exudatieve retinopathie, Coats retinopathie).