Hoge hematocriet als risicofactor voor veneuze trombose. Oorzaak of onschuldige toeschouwer? | Grain of sound

In de lekenpers wordt vaak beweerd dat lange vliegreizen veneuze trombose veroorzaken door uitdroging in het vliegtuig, wat leidt tot hyperviscositeit van het bloed, wat op zijn beurt trombose in de hand werkt. Het gebruikelijke advies dat wordt gegeven om trombose na vliegreizen te voorkomen, is dan ook “ruime hoeveelheden vocht te drinken” (http://www.britishairways.com/travel/healthmed-cond/public/en_gb#DVT). Dit concept van dik, langzaam stromend bloed is blijkbaar intuïtief aantrekkelijk als oorzaak van trombose. Het zou ook passen in de klassieke triade van Virchow, die stelde dat trombose te wijten is aan het optreden van stase, aan verstoringen van de samenstelling van het bloed, of aan letsels van de vaatwand.1 Hoge viscositeit zou kunnen worden beschouwd als zowel een verstoring van de samenstelling van het bloed als een oorzaak van stase. Niettemin is viskeus bloed, wat blijkt uit hoge hematocrietwaarden, weinig bestudeerd als risicofactor voor veneuze trombose in de algemene bevolking. De studie van Braekkan en collega’s in dit nummer van het tijdschrift is dan ook een welkome bijdrage tot de wetenschappelijke literatuur.2 Hun resultaten van de Tromsø-studie (een groot gezondheidsonderzoek in Tromsø, Noorwegen) tonen een hazard ratio van 1,25 per 5% stijging van het hematocriet.2 In een analyse op basis van categorieën bleek een hematocriet in het bovenste 20e percentiel geassocieerd te zijn met een 1,5-voudig verhoogd risico op veneuze trombose. De belangrijke vraag die in deze studie echter niet wordt beantwoord, is of het verband causaal is, of dat het kan worden verklaard door de aanwezigheid van andere ziekten die zowel een hoog hematocriet als veneuze trombose veroorzaken.

Veneuze trombose wordt, zoals de naam al aangeeft, veroorzaakt door intravasculaire stolling in de aderen, wat leidt tot vaak grote trombi en veneuze obstructie. Trombi kunnen loskomen van de primaire plaats en zich verplaatsen naar de longen, resulterend in longembolie. Ongeveer 10% van de longembolieën is onmiddellijk fataal, en nog eens 5% veroorzaakt later overlijden, ondanks diagnose en behandeling. Minstens 10% van de patiënten met symptomatische veneuze trombose ontwikkelt binnen 5 jaar een ernstig post-trombotisch syndroom.3 De jaarlijkse incidentie van veneuze trombose is ongeveer 2 gevallen per 1000 personen4,5 en vertoont een sterke leeftijdsafhankelijkheid.6 Tweederde van de gevallen van veneuze trombose zijn diep veneuze tromboses van het been en een derde bestaat uit longembolie met of zonder symptomatische diep veneuze trombose.7,8

Veneuze trombose heeft meerdere oorzaken die geassocieerd zijn met zowel genetische als omgevingsrisicofactoren. De meest voorkomende genetische risicofactoren voor veneuze trombose zijn de factor V Leiden-mutatie9 en de prothrombine G20210A-mutatie,10 die beide voorkomen in enkele procenten van de Kaukasische bevolking. Bekende omgevingsrisicofactoren zijn leeftijd, gebruik van orale anticonceptiva, zwangerschap, recente operaties, groot trauma, immobilisatie en kwaadaardige ziekten.11

Hematocriet, uitgedrukt in % (aandeel rode bloedcellen in het totale bloedvolume), kan worden berekend uit de rode bloedcelconcentratie en het gemiddelde corpusculaire volume. Een verhoogd hematocrietgehalte wordt veroorzaakt door een toename van het aantal rode bloedcellen (erytrocytose) of door dehydratie. Erytrocytose kan worden veroorzaakt door ziekten die het beenmerg aantasten (primaire erytrocytose, zoals polycythemia vera) of door ziekten of een omgeving die de zuurstofverzadiging aantasten (secundaire erytrocytose). In deze laatste situatie produceert het beenmerg meer rode bloedcellen om de daling van de zuurstofverzadiging tegen te gaan. Bij gezonde personen leidt hypobarische hypoxie op grote hoogte tot een verhoogd hematocriet. Bij personen die onder dergelijke omstandigheden leven, compenseert het beenmerg de daling van de zuurstofverzadiging door de productie van rode bloedcellen te verhogen (via erytropoëtine).12 Sporters maken gebruik van dit fenomeen door op grote hoogte te trainen om te profiteren van een groter potentieel om zuurstof in het bloed te dragen wanneer zij terugkeren naar normoxische, normobare omstandigheden.

Op zeeniveau is erytrocytose die niet het gevolg is van een intrinsiek probleem in het beenmerg (secundaire erytrocytose) in de meeste gevallen verworven (aangeboren oorzaken zijn zeldzaam en zullen hier niet worden besproken). Verworven erytrocytose kan worden veroorzaakt door exogeen erytropoëtinegebruik of door pathologische erytropoëtineproductie door bepaalde tumoren (b.v. bijschildkliercarcinoom/adenomen, hepatocellulair carcinoom, niercelkanker, feochromocytoom), maar is in het algemeen het gevolg van omstandigheden die tot hypoxie leiden. Duidelijke voorbeelden zijn roken en longziekten, maar ook aangeboren hartziekten met cardiopulmonale shunts van rechts naar links leiden tot een verhoogde erytropoëtineproductie.13

Een verhoogd risico op veneuze en arteriële trombose in relatie tot primaire erytrocytose is goed beschreven. De mechanismen zijn echter complex en worden besproken14 en een direct verband tussen het hematocrietgehalte en het risico van veneuze trombose is bij deze aandoeningen niet duidelijk aanwezig. In een oude studie uit 1978 werd een opvallende correlatie gevonden tussen het hematocrietgehalte en trombose bij patiënten met polycythemia vera,15 maar deze correlatie werd niet bevestigd in een recente studie waarin een dergelijke relatie niet kon worden aangetoond.16

Wat betreft de associatie van veneuze trombose met hematocriet in de algemene bevolking, zijn de gegevens schaars en niet overtuigend. Vaya et al. voerden een case-control studie uit bij 109 patiënten met een eerste diepe veneuze trombose, zonder trombofilie, en 121 gezonde controles. Zij meldden dat het percentage gevallen met een hematocriet van meer dan 45% hoger was bij gevallen dan bij controles, namelijk 43% tegen 27%. De associatie werd afgezwakt wanneer verschillende andere factoren in een multivariaat model werden opgenomen.17 In één andere studie op bevolkingsniveau (de LITE-studie, een cohortstudie bij personen ouder dan 45 jaar) werd geen verband aangetoond tussen een hoog hematocrietgehalte en het risico van veneuze trombose, maar de auteurs gebruikten een relatief laag afkapniveau voor het hematocriet (43,5%).18

De sterke punten van de nieuwe studie van Braekkan en collega’s zijn dat ze groot is, prospectief, en uitgevoerd in een algemene bevolking met een hoge respons, een lange follow-up, en goed gevalideerde veneuze trombotische voorvallen.2 We mogen er dus van uitgaan dat het gevonden verband tussen een hoog hematocriet en het risico op veneuze trombose reëel is, maar ook hier is het belangrijk te beslissen of het verband causaal is of door andere ziekten wordt verklaard.

Verschillende studies naar een causaal verband zijn uitgevoerd bij patiënten met polycythemia vera, maar omdat bij deze ziekte verschillende complexe mechanismen een rol spelen, mogen deze studies niet worden gebruikt als model om het verband tussen een hoog hematocriet en veneuze trombose in de algemene bevolking te extrapoleren. Verder zijn er slechts enkele experimentele studies die een direct effect van de rode bloedcelmassa op trombotische mechanismen hebben onderzocht. De hypothese dat de activering van bloedplaatjes een rol speelt is getest in twee in vitro studies door dezelfde groep onderzoekers; beide studies suggereren dat rode bloedcellen de reactiviteit van bloedplaatjes versterken.19,20 Een direct verband tussen het hematocrietgehalte en de trombinevorming is alleen in vitro beschreven, in een kleine experimentele studie van bloedmonsters van vijf deelnemers. Hematocriet werd in deze monsters kunstmatig verhoogd door centrifugatie. Het is de vraag of dergelijke kunstmatig verhoogde hematocrietniveaus het gecompliceerde mechanisme van verhoogde hematocrietniveaus in vivo weerspiegelen.21

Andere argumenten voor een direct oorzakelijk verband zijn meer indirect of hypothetisch: een laag hematocriet wordt geassocieerd met een risico op bloedingen, dat wordt gecorrigeerd door transfusie;22 een verhoogde viscositeit van het bloed kan leiden tot een verhoogde blootstelling van bloedplaatjes en stollingsfactoren aan het endotheel en daardoor tot een verhoogde interactie en activering.

Een alternatieve verklaring voor het verband tussen verhoogde hematocrietwaarden en het risico van veneuze trombose zou de aanwezigheid zijn van aandoeningen of factoren die parallel, maar onafhankelijk, zowel de hematocrietwaarden als het risico van veneuze trombose verhogen, zoals roken, longaandoeningen of hartaandoeningen. Aangezien 37% van de gevallen met veneuze trombose in de studie van Braekkan en collega’s roker was op het ogenblik van de trombose, en dat bij 22% een of andere medische aandoening aanwezig was, kan worden verwacht dat deze factoren de resultaten hebben beïnvloed. Om het effect van het hematocrietgehalte onafhankelijk van deze factoren te bepalen, moeten de gegevens worden gecorrigeerd voor dergelijke confounders. De auteurs hebben deze kwestie in hun discussie op passende wijze behandeld, maar zij konden het probleem niet oplossen omdat gegevens over medische aandoeningen in de referentiegroep ontbraken. Wat roken betreft, waren de auteurs waarschijnlijk niet in staat het verwarrende effect volledig te elimineren, aangezien roken vrij ruw werd geclassificeerd. Deze studie sluit dus helaas niet uit dat de gevonden relatie tussen een hoog hematocrietgehalte en veneuze trombose kan worden verklaard door de aanwezigheid van andere aandoeningen. Deze kwestie moet daarom in de toekomst in studies centraal staan.

Als de relatie in verder onderzoek blijkt te kloppen, rijzen er meer vragen en uitdagingen. Waarom is de associatie meer uitgesproken bij mannen dan bij vrouwen¿ Wat zijn de klinische gevolgen¿ Moeten we alle patiënten met veneuze trombose screenen op een hoog hematocrietgehalte, of moeten we ons bewust zijn van een verhoogd risico op veneuze trombose bij alle personen bij wie we een hoog hematocrietgehalte vinden¿ En als we dat doen, wat zijn dan de mogelijkheden voor behandeling of preventie¿ Werken hoge hematocrietgehalten samen met andere risicofactoren voor veneuze trombose en, en verhogen ze daardoor het risico op veneuze trombose nog meer¿ Zou het inderdaad een deel van het verband tussen arteriële en veneuze trombose kunnen verklaren, zoals de auteurs suggereren¿

Concluderend hebben Brækkan en collega’s een interessante, grootschalige studie uitgevoerd naar het verband tussen een hoog hematocrietgehalte en het risico op veneuze trombose. Zij toonden overtuigend een dosis-respons relatie aan tussen het niveau van hematocriet en het risico van veneuze trombose. Er blijven echter vragen bestaan over de causale interpretatie en de klinische gevolgen van hun resultaten.