Elotuzumab: The First Monoclonal Antibody for the Treatment of Multiple Myeloma | Grain of sound

CLINICAL STUDIES

Phase I Studies

Een vroege fase I dosis-escalatiestudie bij patiënten met MM in een gevorderd stadium evalueerde elotuzumab in zes dosisniveaus, variërend van 0,5 mg/kg tot 20 mg/kg. In het oorspronkelijke protocol was de toediening van premedicatie ter voorkoming van infusiegerelateerde reacties optioneel. Na de observatie van infusie-gerelateerde voorvallen, werd de studie gewijzigd om premedicatie voorafgaand aan de toediening van het geneesmiddel verplicht te stellen. De resultaten toonden geen objectieve respons, waaruit teleurstellende activiteit bleek wanneer elotuzumab werd gegeven als een enkelvoudig middel (Zonder et al., 2012).

Meer veelbelovende resultaten werden gezien in een fase I-studie bij relapsed en refractaire MM, waarbij elotuzumab bij 5, 10, of 20 mg/kg intraveneus (IV) werd gebruikt in combinatie met dexamethason en lenalidomide (Revlimid). Het combinatieregime resulteerde in een objectieve respons van 82% van de behandelde patiënten (Lonial et al., 2012).

Fase II-onderzoeken

In een fase II-onderzoek waarin de veiligheid en werkzaamheid van elotuzumab werden geëvalueerd bij patiënten met bevestigd recidief MM, werd een 10-mg/kg doseringsschema vergeleken met een 20-mg/kg doseringsschema, beide in combinatie met lenalidomide en dexamethason. Premedicatie ter voorkoming van infusie-gerelateerde reacties was in deze studie vereist op basis van fase I waarnemingen.

De objectieve respons in de 10-mg/kg groep was 92%, terwijl de 20-mg/kg groep een respons van 76% had. De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen die werden gezien waren diarree, constipatie, spierspasmen, rugpijn, misselijkheid, vermoeidheid en infecties van de bovenste luchtwegen, waarbij de meest voorkomende graad 3/4-gebeurtenissen lymfopenie en neutropenie waren (Richardson et al, 2015).

Phase III Trials

Twee fase III klinische studies, ELOQUENT-1 en ELOQUENT-2, evalueren de werkzaamheid en veiligheid van elotuzumab in combinatie met lenalidomide en dexamethason vergeleken met lenalidomide en dexamethason alleen. ELOQUENT-2 is voltooid en de studieresultaten zijn gepubliceerd, terwijl ELOQUENT-1 de accrual nog niet heeft voltooid. Eind 2015 werd elotuzumab door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurd voor gebruik in combinatie met lenalidomide en dexamethason voor de behandeling van patiënten met MM die één tot drie eerdere therapieën hebben gekregen op basis van de resultaten van de ELOQUENT-2-studie.

ELOQUENT-1: Dit is een open-labelstudie van lenalidomide en dexamethason met of zonder elotuzumab bij patiënten met eerder onbehandeld MM. Deelnemers zijn nieuw gediagnosticeerd en mogen geen eerdere systemische antimyeloomtherapie hebben gekregen, meetbare ziekte hebben, en geen kandidaat zijn voor hooggedoseerde therapie plus stamceltransplantatie. De primaire uitkomstmaat is progressievrije overleving (PFS), gedefinieerd als de tijd vanaf de randomisatie tot de datum van de eerste tumorprogressie of overlijden. Deze studie is aan de gang maar rekruteert niet langer deelnemers. De geschatte einddatum voor het verzamelen van gegevens voor de primaire uitkomst is april 2018 (ClinicalTrials.gov, 2016).

ELOQUENT-2: De resultaten van deze studie zijn onlangs gepubliceerd (Lonial et al., 2015). Dit was een open-label, gerandomiseerde, multicenter studie van 646 MM-patiënten die één tot drie eerdere therapieën hadden gekregen en gedocumenteerde progressie van de ziekte hadden. Primaire eindpunten waren onder meer PFS en algehele respons.

Patiënten werden willekeurig toegewezen om ofwel elotuzumab van 10 mg/kg te ontvangen met lenalidomide en dexamethason (n = 321) of alleen lenalidomide en dexamethason (n = 325). De randomisatie werd gestratificeerd op basis van baseline macroglobulineniveau, aantal eerdere therapieën, en eerdere immunomodulerende geneesmiddelen (Lonial et al., 2015). Baseline kenmerken waren evenwichtig verdeeld over de twee groepen. Maximaal 10% van de deelnemers die eerder lenalidomide hadden gekregen, kon zich inschrijven voor de studie.

Op 1 jaar was het percentage PFS in de elotuzumab-groep 68% versus 57% in de controlegroep. Na 2 jaar waren de PFS-percentages respectievelijk 41% en 27%. De mediane PFS in de elotuzumab-groep was 19,4 maanden (95% betrouwbaarheidsinterval , 16,6-22,2 maanden) versus 14,9 maanden (95% CI, 12,1-17,2 maanden) in de controlegroep, met een hazard ratio van 0,70 (95% CI, 0,57-0,85, p < .001). Het voordeel van het toevoegen van elotuzumab werd waargenomen in de meeste subgroepen, waaronder patiënten met resistentie tegen eerdere therapie; patiënten die eerder waren behandeld met immunomodulerende geneesmiddelen, waaronder bortezomib (Velcade); of patiënten met hoog-risico cytogenetische profielen, met name del(17p). De totale respons was 79% in de elotuzumab-groep versus 66% in de controlegroep (p < .001; Lonial et al., 2015).

Deze resultaten tonen aan dat de toevoeging van elotuzumab aan lenalidomide en dexamethason een statistisch significante verbetering van zowel ziektevrije overleving als behandelingsresultaten opleverde. Onderzoekers van de studie rapporteerden dat deze combinatie van therapie resulteerde in een relatieve vermindering van 30% van het risico op ziekteprogressie of overlijden (Lonial et al., 2015). Op basis van de gerapporteerde resultaten van deze studie kreeg elotuzumab in november 2015 goedkeuring van de FDA. De definitieve analyse van de ELOQUENT-2-studie zal in maart 2018 worden voltooid (ClinicalTrials.gov, 2016).

Ongaand onderzoek en toekomstige studies

Er loopt een fase I/II-studie om de toevoeging van elotuzumab aan lenalidomide, bortezomib en dexamethason te evalueren bij eerder onbehandelde MM-patiënten met een hoog risico. Zoals eerder beschreven, is ELOQUENT-1 ook een lopend onderzoek, waarvan de resultaten in afwachting zijn. Er zijn ook verschillende studies die zowel recidiverende als nieuw gediagnosticeerde MM-patiënten rekruteren voor verschillende combinaties van elotuzumab, lenalidomide, dexamethason, en bortezomib (Markham, 2016). Toekomstig onderzoek omvat het evalueren van elotuzumab in combinatie met andere middelen in zowel recidiverende en refractaire ziekte als nieuw gediagnosticeerde MM.