Pathways in the Diagnosis and Management of Diabetic Polyneuropathy

In de periode van begin 2010 tot juni 2014 werd literatuuronderzoek verricht om gepubliceerd bewijs over DSPN en het beheer ervan te identificeren. PubMed werd doorzocht met de termen ‘(diabeticus OR diabetes) AND (neuropathie OR pijn)’ terwijl congressen van de European Association for the Study of Diabetes, American Diabetes Association, en International Diabetes Federation werden doorzocht met ‘neuropathie’, ‘pijn’, ‘PDN’, en ‘DSPN’. Alle abstracte titels werden beoordeeld op relevante artikelen.

Types of Neuropathy

Er zijn typische en atypische vormen van DSPN . Het Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy definieerde typische DSPN als een “chronische, symmetrische, lengte-afhankelijke sensorimotor polyneuropathie” . Atypische DSPN heeft een monofasisch of fluctuerend verloop en kan asymmetrische of proximale symptomen hebben, evenals motorische betrokkenheid. Acute pijnlijke DSPN is gekarakteriseerd als een aanvullend subtype dat zich voornamelijk presenteert met pijn, in het bijzonder scherpe, stekende en elektrische schokken in de distale extremiteiten die nachtelijke exacerbaties kunnen inhouden. Dergelijke pijnlijke kleine-vezel neuropathie, met minimale objectieve neurologische tekenen, kan voorkomen bij prediabetes. Andere atypische vormen van neuropathie die bij diabetes voorkomen zijn focale en multifocale neuropathieën, zoals mononeuropathieën, craniale neuropathieën, plexopathieën, radiculopathie, mononeuritis multiplex, amyotrofie, overwegend kleinvezelige neuropathie, en autonome neuropathie. Chronische inflammatoire demyeliniserende neuropathie komt ook vaker voor bij diabetische dan bij niet-diabetische patiënten.

Symptomen en klinische kenmerken

De meest voorkomende symptomen van DSPN zijn lengte-afhankelijk, waarbij meestal de voeten het eerst worden aangetast en proximaal progressief zijn. De symptomen zijn overwegend sensorisch en kunnen worden geclassificeerd als “positief” (tintelingen, branderigheid en andere abnormale sensaties) of “negatief” (gevoelsverlies, zwakte, gevoelloosheid en wankel lopen). Pijnlijke DSPN wordt vaak beschreven als brandend of elektrisch en treedt vaker ’s nachts op. Motorische symptomen komen minder vaak voor maar kunnen later in het ziektebeloop optreden. Distale diepe peesreflexen zijn gewoonlijk verminderd of afwezig.

De meest ernstige complicaties van DSPN zijn voetulcera, Charcot-voetafwijkingen, verwondingen en uiteindelijk amputatie van de onderste extremiteit, vooral wanneer gelijktijdige perifere vaatziekten ischemie van de voet veroorzaken. Aantasting van de zintuiglijke functie leidt tot onevenwichtigheid en onvastheid bij het lopen met verlies van proprioceptie, waardoor de kans op vallen toeneemt. Door het verminderde gevoel van de distale extremiteiten komen kleine verwondingen en ulcera vaak voor, en meer dan 2% van de patiënten met diabetes ontwikkelt elk jaar nieuwe voetulcera . Het levenslange risico dat een diabetespatiënt een voetlaesie oploopt, waaronder een ulcus of gangreen, wordt geschat op ongeveer 15 tot 25 % . Het chronische karakter van DSPN kan leiden tot angst, depressie, catastroferend gedrag, een onvermogen om chronische pijn te accepteren, en slaapstoornissen.

Risicofactoren voor DSPN

De belangrijkste risicofactor voor het ontwikkelen van DSPN bij type 1 diabetes is slechte glycemische controle. In de Diabetes Control and Complications Trial verminderde intensieve therapie de ontwikkeling van klinische neuropathie met 64% vergeleken met standaard glucosecontrole over 5 jaar . In het vervolgonderzoek Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications bleven de voordelen van een intensieve insulinebehandeling 14 jaar lang behouden, ondanks een vergelijkbare glykemische controle tussen de groepen na beëindiging van de studie. De EURODIAB IDDM Complications Study vond aanvullende correlaties tussen neuropathie en duur van type 1 diabetes, kwaliteit van metabole controle, leeftijd, lengte, roken van sigaretten, high-density lipoproteïne cholesterol, proliferatieve diabetische retinopathie, en hart- en vaatziekten .

Risicofactoren voor DSPN bij type 2 diabetes zijn vergelijkbaar met de risico’s voor vaatziekten, zoals roken, obesitas, hyperlipidemie, leeftijd, en tailleomtrek. Veel van deze risicofactoren zijn aanpasbaar, wat het belang onderstreept van zelfmotivatie van de patiënt en de mogelijke invloed van counseling door de arts bij het bepalen van de ziekteprogressie. Bij prediabetische patiënten zijn een verhoogde nuchtere glucose en een verminderde glucosetolerantie geassocieerd met een hoog risico op klinische DSPN, vergelijkbaar met dat van diabetische patiënten, wat de noodzaak van vroegtijdige therapeutische interventie onderstreept. Bij patiënten met neuropathie die gepaard gaat met een verminderde glucosetolerantie is gedeeltelijke reïnnervatie van de huid mogelijk door verbeteringen in dieet en lichaamsbeweging na counseling . In de United Kingdom Prospective Diabetes Study werd een lager risico op neuropathie gevonden bij intensieve behandeling in vergelijking met standaard glycemische controle. Dit verminderde risico moet worden afgewogen tegen het potentiële risico van een te agressieve glycemische controle, die kan worden geassocieerd met acute pijnlijke DSPN en een verhoogd cardiovasculair risico en plotseling overlijden in verband met autonome disfunctie.

Pathofysiologie

De pathofysiologie van DSPN wordt niet volledig begrepen en is waarschijnlijk multifactorieel. Zenuwbiopsie van patiënten met pijnlijke neuropathie geeft aan dat er degeneratie is van gemyeliniseerde en ongemyeliniseerde vezels. Metabole stoornissen zijn geïmpliceerd, zoals oxidatieve en nitrosatieve stress, accumulatie van glycatie eindproducten, verstoorde calcium homeostase, en mitochondriale disfunctie , en verhoogde activiteit via de polyol pathway . Een verminderde insulinesignalering kan de achterwortelganglia rechtstreeks beschadigen en een rol spelen in de pathogenese . De mechanismen die betrokken zijn bij het metabool syndroom kunnen bijdragen tot een zichzelf bestendigende cyclus van oxidatieve en nitrosatieve stress, ontstekingssignalen en verstoring van de normale cellulaire functie. Perifere laesies kunnen ook centrale effecten hebben, met name door centrale sensibilisatie van nociceptieve neuronen.

Diagnose

Diagnose van DSPN is voornamelijk klinisch en omvat een grondige anamnese en lichamelijk onderzoek met de nadruk op cardiovasculaire en neurologische tests, en een gedetailleerde beoordeling van de voeten. Een vroege diagnose van DSPN is noodzakelijk om onomkeerbare schade te voorkomen; 50% van de patiënten kan echter asymptomatisch zijn. Een 1-g Semmes-Weinstein monofilament is nuttig voor het opsporen van veranderingen in gevoeligheid en een 10-g monofilament is nuttig voor het voorspellen van het risico op ulcera. Een kleine afname in de duur van een vibratiestimulus, beoordeeld met een 128-Hz stemvork, is een vroege indicator van neuropathie. Een meer kwantitatieve trillingsbeoordeling is beschikbaar met behulp van de Rydel-Seifer stemvork. De hallux, in tegenstelling tot het vijfde metatarsale hoofd, is een gevoeligere indicator van neuropathie bij patiënten met diabetes. Een zorgvuldig onderzoek van de voet moet een controle op perifere pulsaties omvatten, ter beoordeling van perifere vaatziekten, en een visuele controle op ulcera. Omdat pijnlijke diabetische perifere neuropathie (pDPN) meestal symmetrisch is, moeten patiënten met asymmetrische symptomen of verschijnselen zorgvuldig worden beoordeeld op andere etiologie van hun symptomatologie.

Zenuwgeleidingsonderzoek (NCS) maakt vaak deel uit van de evaluatie van DSPN, vooral in atypische gevallen met gesuperponeerde zenuwbeknelling of inflammatoire demyeliniserende neuropathie en bij patiënten met minimale of geen objectieve neurologische verschijnselen. Terwijl NCS nuttig zijn bij de diagnose van patiënten met een grootvezelige neuropathie, hebben ze een beperkt nut bij de diagnose van een kleinvezelige neuropathie. De functie van kleine vezels kan worden beoordeeld door middel van huidbiopsie en kwantificering van de intra-epidermale zenuwvezeldichtheid, met name wanneer de resultaten van NCS normaal zijn. Huidbiopsie is een minimaal invasieve procedure. Een verminderde dichtheid van de zenuwvezels binnen de opperhuid wijst op een neuropathie met kleine vezels. Verdere beeldvorming, zoals computertomografie of magnetische resonantie beeldvorming, is meestal niet nodig tenzij er klinische verdenking is op zenuwbeknelling of schijfpathologie.

Als DSPN een diagnose van exclusie is, moeten andere etiologieën van polyneuropathie ook worden beoordeeld: alcoholgebruik; vitamine B12 niveaus; vasculitis; serum proteïne elektroforese en immunofixatie; infecties (b.v. ziekte van Lyme, HIV); en kanker en gerelateerde paraneoplastische syndromen . Patiënten met een tekort aan vitamine B12 hebben bijvoorbeeld een verminderde functie van de sensorische en motorische perifere zenuwen. Patiënten kunnen met name functionele gevolgen van vitamine B12-deficiëntie ondervinden, zelfs bij niveaus in het “laag-normale” bereik, en dienen suppletie met methylcobalamine te krijgen. Metformine kan bijdragen tot vitaminetekort .

Het Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy definieerde specifieke diagnostische richtlijnen die de ernst van DSPN inschatten op basis van NCS en verschillende tekenen en symptomen . Bovendien worden vragenlijsten vaak gebruikt om neuropathie te identificeren en te kwantificeren, waaronder de Michigan Neuropathy Screening Instrument , de McGill Pain Questionnaire , de Neuropathic Pain Questionnaire , de Brief Pain Inventory , de Neuropathic Pain Symptom Inventory , de Norfolk Quality of Life Questionnaire-Diabetic Neuropathy Questionnaire , en de Neuropathy and Foot Ulcer-specifieke Quality of Life Instrument . Gestandaardiseerde screeningsinstrumenten bieden een goed klinisch verslag voor de follow-up na de behandeling, zijn eenvoudig te gebruiken, en kunnen gemakkelijk worden toegediend door een arts-assistent, nurse practitioner, of zelf ingevuld door de patiënt vóór het bezoek aan de praktijk.

Behandeling

De focus van DSPN-management is ziektewijziging en symptomatische verlichting; geen enkele behandeling voorkomt of keert ziekteprogressie volledig om. Van pancreastransplantatie, dieet en lichaamsbeweging, en topiramaat is aangetoond dat zij allemaal regeneratie van kleine vezels induceren. Rationele glycemische controle is de primaire aanpak om de symptomen te beheersen en verdere schade, waaronder vallen en voetulcera, te voorkomen. In de meeste klinische onderzoeken zijn therapieën voor symptomatische pijnbestrijding bestudeerd. Hoewel verschillende behandelingsmethoden worden aanbevolen door diabetici en nationale verenigingen, richt dit overzicht zich op farmacologische middelen voor symptomatische behandeling. Duloxetine, pregabaline en tapentadol zijn door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde geneesmiddelen voor DSPN, hoewel er vele andere middelen zijn onderzocht en vaak worden gebruikt. Om een optimaal therapeutisch resultaat te bereiken, is het belangrijk om eventuele comorbide aandoeningen te identificeren en te behandelen. Sommige behandelingen kunnen pijn en slaap verbeteren via directe en indirecte wegen. Veel behandelingen voor DSPN vereisen zorgvuldige dosistitratie om de 2-4 weken op basis van werkzaamheid en veiligheid. Combinaties kunnen ook nuttig zijn, hoewel het belangrijk is om rekening te houden met mogelijke interacties tussen geneesmiddelen, en het combineren van eerstelijns middelen wordt niet ondersteund door trial evidence .

Verschillende organisaties, beroepsverenigingen en deskundigenpanels hebben richtlijnen opgesteld voor de behandeling van neuropathische pijn waaronder DSPN, zoals het Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy , de Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG) , de European Federation of Neurological Societies Task Force , het National Institute for Health and Care Excellence (NICE) , de American Association of Neurology (AAN) in samenwerking met de American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine en de American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation , de Werkgroep Diabetische Voet van de Franstalige Vereniging voor Diabetologie , en de American Association of Clinical Endocrinologists . Verschillende hiervan werden vergeleken in een review door Spallone ; richtlijnen bevelen over het algemeen tricyclische antidepressiva (TCA’s), serotonine/noradrenaline heropname remmers (SNRI’s), en alfa-2-delta liganden aan als eerstelijns middelen. Veel richtlijnen bevelen ook duloxetine aan als eerstelijns optie.

Tricyclische Antidepressiva

TCA’s zijn veelgebruikte middelen voor DSPN en hun analgetische effect wordt waarschijnlijk gemedieerd via een andere route dan hun antidepressieve effect. Anticholinerge en cardiale bijwerkingen vormen de grootste beperking voor hun gebruik. Imipramine en desipramine hebben minder last van bijwerkingen dan amitriptyline. De NeuPSIG-richtlijn beveelt TCA’s aan als eerstelijnsmiddelen, hoewel zij tot voorzichtigheid manen bij het gebruik ervan bij patiënten met ischemische hartziekte of ventriculaire geleidingsafwijkingen, een screenend elektrocardiogram voorstellen bij patiënten van ≥ 40 jaar en de doses beperken tot < 100 mg/dag . De NICE-richtlijn richt zich op farmacologische aanbevelingen in de niet-gespecialiseerde setting en bevat ook amitriptyline in hun lijst van eerstelijns middelen . De klinische kenmerken van deze TCA’s zijn samengevat in tabel 1.

Serotonine/Noradrenaline-Reuptake Inhibitors

SNRI’s, zoals duloxetine en venlafaxine, reguleren afnemende remmende pijnroutes door de heropname van serotonine en noradrenaline te remmen. In verscheidene klinische onderzoeken is aangetoond dat duloxetine tot een jaar werkzaam is. De meest voorkomende bijwerkingen van duloxetine zijn misselijkheid, terwijl dit bij venlafaxine gastro-intestinale stoornissen zijn. De NeuPSIG-richtlijn beveelt SNRI’s aan als eerstelijnsmiddelen. Zij suggereren voorzichtigheid bij patiënten met hartaandoeningen en adviseren een afbouwschema bij het staken van het middel om ontwenning te voorkomen. De NICE-richtlijn beveelt duloxetine aan als eerstelijns optie; venlafaxine wordt echter niet aanbevolen. De AAN-richtlijn concludeert dat de bestaande gegevens onvoldoende zijn om amitriptyline, venlafaxine, of duloxetine boven elkaar aan te bevelen . De klinische kenmerken van deze SNRI’s zijn samengevat in tabel 2.

Anticonvulsiva

Anticonvulsiva hebben een lange geschiedenis bij de behandeling van neuropathische pijn. Studies zijn echter schaars en de resultaten zijn inconsistent. Carbamazepine, oxcarbazepine en lamotrigine blokkeren natriumkanalen en verminderen de neuronale exciteerbaarheid in het perifere en centrale zenuwstelsel. Carbamazepine was een van de eerste anti-epileptica die werden onderzocht en had enig succes bij het verminderen van pijn in verscheidene kleine studies. De meest voorkomende bijwerkingen zijn duizeligheid, ataxie, sedatie, hyponatriëmie, wazig zien en verwardheid bij ouderen.

Sommige studies van lamotrigine melden een aanzienlijke verlichting van pDPN, terwijl andere geen significant voordeel hebben aangetoond, noch als monotherapie noch als aanvullende behandeling. De meest zorgwekkende, zij het zeldzame, bijwerking van lamotrigine is het syndroom van Stevens-Johnson, terwijl meer gewone bijwerkingen sedatie, duizeligheid en ataxie zijn.

De AAN-richtlijnen concluderen dat natriumvalproaat moet worden overwogen voor de behandeling van perifere diabetische neuropathie, terwijl lamotrigine, oxcarbazepine, en lacosamide waarschijnlijk niet moeten worden overwogen . Zij concluderen ook dat er onvoldoende bewijs is om het gebruik van topiramaat te ondersteunen of te weerleggen. Er zijn echter aanwijzingen dat topiramaat in de huid intra-epidermale zenuwvezelregeneratie kan induceren en de neurovasculaire functie kan verbeteren.

Pregabaline en gabapentine zijn werkzaam op de alpha-2-delta-subeenheid van calciumkanalen; zij verminderen de instroom van calcium, waardoor centrale sensitisatie afneemt. Omdat ze via de nieren en niet via de lever worden geëlimineerd, is het risico van interacties tussen geneesmiddelen tot een minimum beperkt. Beide geneesmiddelen vereisen titratieschema’s, en bijwerkingen zijn onder meer slaperigheid, duizeligheid, gewichtstoename, hoofdpijn, droge mond, en perifeer oedeem. Pregabaline is het enige geneesmiddel dat door de AAN richtlijnen een niveau A aanbeveling kreeg; gabapentine kreeg een niveau B aanbeveling. Pregabalin en gabapentin worden ook beide aanbevolen als eerste behandeling voor neuropathische pijn in de NICE-richtlijnen. Verbeteringen in het functioneren van de patiënt en de kwaliteit van leven als reactie op de behandeling met pregabaline zijn gecorreleerd met de mate van pijnverlichting. Deze verbeteringen zijn echter niet alleen het gevolg van pijnbestrijding, maar mogelijk ook van een gecombineerd effect op pijn en slaapstoornissen en een direct effect op het functioneren van de patiënt. De klinische kenmerken van deze anticonvulsiva zijn samengevat in tabel 3.

Opioïden

Chronisch gebruik van opioïden kan leiden tot tolerantie, afhankelijkheid, constipatie en rebound hoofdpijn. Tramadol heeft een lage affiniteit voor μ-receptoren en is een zwakke remmer van noradrenaline en serotonine heropname, en verlicht matig DSPN-geassocieerde pijn. De bijwerkingen zijn onder meer constipatie, sedatie en misselijkheid. Tramadol heeft een lager misbruikpotentieel dan veel opioïden, hoewel het ook de aanvalsdrempel kan verlagen. Tapentadol, een door de FDA goedgekeurd middel voor pijnlijke DSPN, combineert een dubbel werkingsmechanisme in één enkele formulering door een opioïde agonist en een noradrenaline-antagonist te combineren, wat zorgt voor effectieve analgesie bij patiënten met DSPN .

De NeuPSIG-richtlijnen suggereren dat opioïden moeten worden gereserveerd voor patiënten die niet reageren op eerstelijnsmedicijnen, hoewel ze worden aanbevolen voor acute neuropathische pijn, neuropathische pijn als gevolg van kanker, episodische exacerbaties van ernstige neuropathische pijn, en indien nodig bij het titreren van een van de eerstelijnsmiddelen . De AAN richtlijnen suggereren dat morfinesulfaat, tramadol en oxycodon met gecontroleerde afgifte waarschijnlijk effectief zijn in het verminderen van de pijn van DSPN . Een ultra-snelwerkende fentanyl bruistablet biedt snelle verlichting van doorbraakpijn bij patiënten met diabetische en andere vormen van neuropathische pijn .

Verscheidene studies geven aan dat rationele combinatietherapie de werkzaamheid verbetert ten opzichte van monotherapie zonder significant toename van bijwerkingen . Bijvoorbeeld, gabapentine plus langwerkend morfinesulfaat lijkt superieur te zijn aan een van beide geneesmiddelen alleen. Oxycodon met verlengde afgifte lijkt de analgetische effecten van gabapentine te versterken, hoewel oxycodon met lage dosering de analgesie met pregabaline niet lijkt te verbeteren. Tramadol plus acetaminofen lijkt een vergelijkbare pijnstilling te geven als gabapentine alleen. De klinische kenmerken van deze opioïden zijn samengevat in tabel 4.

Cannabinoïden

Gerookte cannabis biedt verlichting van de pijn bij HIV-geassocieerde neuropathie . Cannabis oromucosale spray (Sativex®) was echter niet effectief in een kleine studie van patiënten met pijnlijke polyneuropathie . Bijwerkingen zijn onder meer hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid, droge mond, constipatie en diarree. Regelgevende en wettelijke obstakels bemoeilijken verder het gebruik van cannabinoïden voor neuropathische pijn. De klinische kenmerken van cannabis zijn samengevat in tabel 5.

Thioctic Acid

Het antioxidant alfa-liponzuur (thioctic acid) voorkomt progressie van neuropathische stoornissen en verbetert neuropathische zintuiglijke symptomen waaronder pijn . Hoewel niet alle trials afdoende waren en sommige van slechte methodologische kwaliteit waren, tonen meta-analyses aan dat intraveneuze alfa-liponzuur behandeling geassocieerd is met significante pijnverlichting op korte termijn en verbeteringen in zenuwgeleiding .