NHGRI Division of Intramural Research
What is the Canine Genome?
Het lichaam van een hond bevat triljoenen cellen. De meeste van deze cellen bevatten een kern. Bij de hond bevinden zich in elke celkern 38 paar autosomen (niet-geslachtschromosomen), in totaal 76 chromosomen plus de twee geslachtschromosomen (X en Y), in totaal 78 chromosomen. Tijdens de bevruchting krijgt een hond van elke ouder één exemplaar van elk chromosoom. Chromosomen zijn gemaakt van desoxyribonucleïnezuur (DNA), de “molecule van het leven”.
DNA is opgebouwd uit kleine chemische bouwstenen die “nucleotiden” of “basen” worden genoemd, die er in vier soorten zijn: adenine (A), guanine (G), cytosine (C) en thymine (T). Alle levende organismen, ook de mens, gebruiken deze code van vier letters. De basen zijn gekoppeld in vaste eenheden van adenine-thymine (A-T) en guanine-cytosine (G-C). Honden hebben ongeveer drie miljard basenparen in elke cel. Genen worden gedefinieerd door een unieke opeenvolging van nucleotiden, die zo weinig als honderd basen kan zijn of zo veel als een miljoen. De sequentie van elk gen wordt zijn “code” genoemd. Bijvoorbeeld, de code van één gen kan leiden tot proteïnen die kleur geven aan een haarschacht, de code van een ander gen produceert enzymen om voedsel te verteren, en een derde gen zal de vorming van antilichamen leiden die ziekten bestrijden. Voor een bepaald gen is de code zeer precies; één enkele fout in de DNA-sequentie kan rampzalige gevolgen hebben voor de gezondheid van uw hond.
Elk van de 78 chromosomen bevat de codes voor honderden genen. Genen coderen de noodzakelijke machines voor de productie van eiwitten, die op hun beurt de fysieke structuur van het lichaam vormen. Eiwitten zijn nodig voor alle belangrijke systemen in het lichaam, zoals het zenuwstelsel of het spijsverteringsstelsel. Elk gen heeft een specifieke code die wordt doorgegeven van ouder op nakomeling. De term “hondengenoom” verwijst naar de volledige sequentie van het hondengenoom, met inbegrip van alle genen en de ruimtes ertussen. Genen kunnen bepalen hoe uw hond zich zal ontwikkelen, van de kleur van zijn vacht tot zijn persoonlijkheidskenmerken en, in sommige gevallen, de ziekten waarvoor uw hond vatbaar zal zijn.
Opgenomen uit NHGRI Intramural Publication
Support Office DNA image, dog images
courtesy of © AKC/Mary Bloom
Opgenomen uit NHGRI Intramural Publication
Support Office blue DNA image
De volgende sequentie is een voorbeeld van een nucleotide-sequentie: GGAAACCTGGTATA…. Op deze pagina zijn ook close-up afbeeldingen van DNA te zien. De sequentie van het genoom van de hond werd in 2005 gepubliceerd (Lindblad-Toh et al. 2005).
Opsporen van genen door “Gene Mapping”
Om nucleotidesequenties te vinden die verantwoordelijk zijn voor interessante eigenschappen, moeten onderzoekers ongeveer 3 miljard basenparen, de lengte van het genoom van de hond, uitkammen. Niet alle DNA bevat genen. De meeste DNA-sequenties staan bekend als niet-coderend DNA, dat een regulerende rol kan spelen, zoals het aan- of uitzetten van genen, het bepalen van de hoeveelheid van elk gen dat geproduceerd moet worden, of het sturen van het gecodeerde boodschapper-RNA waar het naartoe moet in de cel. Om een mutatie te vinden die een eigenschap beheerst of ermee geassocieerd is, vergelijken wetenschappers gewoonlijk het DNA van honden die de eigenschap hebben met die van honden die de eigenschap niet hebben. Dit kan vrij eenvoudig zijn bij het bestuderen van genen die het uiterlijk controleren, maar het is veel moeilijker bij het bestuderen van hondenziekten of gedrag (Spady et al. 2008; Parker et al. 2006).
Voor de meeste genoom-brede vergelijkingen gebruiken we een hond “SNP chip”, dit is een methode om meer dan 100 duizend vlekken op het genoom in een keer af te lezen. De meest recente honden SNP chip heeft meer dan 170.000 SNPs (beschreven in Vaysse et al. 2011). SNP’s, of single nucleotide polymorfismen, vertegenwoordigen afzonderlijke basen in het genoom die vaak gemuteerd zijn. De meeste hebben niets te maken met ziekte, maar ze dienen als straatnaambordjes (“markers”) om door het hondengenoom te navigeren. De associatie wordt bepaald door het verschil in frequentie van elke marker te berekenen bij honden met de ziekte of het kenmerk, in vergelijking met honden die de ziekte of het kenmerk niet hebben. Zodra een significante associatie tussen een SNP en een eigenschap is gevonden, onderzoeken wetenschappers de aangrenzende genen en sequenties om te proberen de variant of combinatie van varianten te vinden die bijdraagt tot de eigenschap van belang.
Sequencing the Genome
Door verbeteringen in de technologie die de prijs van sequencing hebben verlaagd, kunnen we nu het hele genoom sequencen om interessante mutaties te vinden. In de afgelopen 30 jaar hebben wetenschappers opmerkelijke vooruitgang geboekt in de gensequencing-technologie, zodat het nu mogelijk is om de sequentie van het volledige genoom van een organisme in enkele dagen te bepalen. Sequencing-technologie onthult meer geheimen van de genen van de hond veel sneller dan ooit tevoren.
De techniek dringt door tot de kern van de genetische code; het ontcijferen van de exacte volgorde van geletterde basen waaruit elk gen bestaat, en de sequenties rond en tussen de genen die helpen bij de regulatie.
Courtesy of the NHGRI Intramural Publication Support Office
Learning About Mutations
Als wetenschappers eenmaal een gen hebben gesequenced, zou je kunnen denken dat hun taak erop zit, maar zo eenvoudig is het niet. Nu moeten ze bepalen of de veranderingen die werden ontdekt in de genetische code ook echt de manier veranderen waarop het gen werkt. Niet alle honden hebben identieke versies van hetzelfde gen. Genetische variatie treedt op wanneer “fouten” worden gemaakt in de cel duplicatie of reparatie mechanismen die een permanente verandering in de nucleotide volgorde van het gen veroorzaken. Deze mutaties leiden tot verschillende vormen van een gen, allelen genoemd, die de functie van het gen kunnen veranderen. Als deze mutaties bestaan in de kiemcellen, kunnen ze worden doorgegeven aan toekomstige nakomelingen. De meeste genen controleren meer dan één functie binnen de hond. Vaak kan de manier waarop één gen tot expressie komt, of wordt “aangezet” om eiwitten te maken, een direct effect hebben op de manier waarop andere genen functioneren. Verwarrend genoeg, terwijl sommige fouten in de code een gen kunnen inactiveren en andere de activiteit van een gen kunnen verhogen of toevoegen, hebben de meeste veranderingen weinig of zelfs geen gevolgen. Het is vaak een ingewikkelde puzzel om op te lossen. Wetenschappers, zich altijd bewust van het feit dat ongewenste allelen samen met goede allelen worden doorgegeven van ouder op nakomeling, werken vaak jaren om de ware functie van een eiwit te begrijpen om zo de gezondheid van de honden die zij bestuderen te verbeteren. Met behulp van de bio-informatica, de statistische benadering om omvangrijke biologische gegevensreeksen te begrijpen, beschikken wij echter over talrijke instrumenten om de geheimen van het hondengenoom te ontrafelen. Met behulp van nieuwe en verfijnde benaderingen kunnen getalenteerde bioinformatici genoomsequenties van grote aantallen individuen vergelijken om afzonderlijke mutaties te vinden. In het kader van het Dog Genome Project hebben we onze benaderingen vaak gemodelleerd naar technieken die we hebben geleerd van het Human Genome Project.
Genetische ziekten en het genoom van de hond
Onderzoekers hebben meer dan 360 genetische aandoeningen geïdentificeerd die zowel bij mensen als bij honden voorkomen, en ongeveer 46% daarvan komt slechts bij één of enkele rassen voor. Voor de meeste van deze aandoeningen is de onderliggende genetische beschadiging niet gevonden.
Kanker is een genetische ziekte, maar niet alle mutaties die tot kanker leiden zijn erfelijk. Gedurende het hele leven kan het DNA in de cellen van het lichaam van een hond spontane genetische veranderingen ondergaan. In de loop der jaren kunnen deze genetische mutaties zich opstapelen of zich voordoen in belangrijke genen. Als een enkele cel genoeg mutaties accumuleert of variatie in een kritiek gen krijgt, kan de cel zich gaan delen en ongecontroleerd gaan groeien. De cel zal dan ophouden zijn aangewezen functie uit te voeren en dit kan tot kanker leiden. Er zijn enkele krachtige genen geïdentificeerd die het proces zelf in gang kunnen zetten, vaak met een eenvoudige mutatie. Misschien heeft u wel eens gehoord van de borstkanker-gevoeligheidsgenen BRCA1 en BRCA2. Zij vallen in de laatste categorie. Tenslotte dragen ook omgevingsfactoren bij tot kanker, zoals blootstelling aan zonlicht en huidkanker bij de mens.
De diagnose kanker treedt meestal op wanneer ongecontroleerde groei massa’s cellen vormt die tumoren worden genoemd. Elke cel bevat een kopie van het gemuteerde gen dat identiek is aan dat van de oorspronkelijke gemuteerde cel. Tumorcellen kunnen naar andere organen migreren en daar beginnen te groeien. Dit wordt uitzaaiing genoemd. Het doel van kankertherapie is alle tumorcellen in een getroffen persoon te doden, omdat een enkele resterende cel de kanker kan doen terugkeren. Bestraling wordt gebruikt als een “lokale therapie”, gericht op het doden van cellen binnen de tumorlocatie zelf. Op vergelijkbare wijze wordt vaak een operatie gebruikt om de tumor te verwijderen. Chemotherapie is een “systemische therapie” die snel groeiende cellen doodt, zowel van binnen de tumor als, hopelijk, die welke naar andere organen zijn gereisd.
Tot op heden worden de behandelingen voor de meeste ziekten met terugwerkende kracht ondernomen, zodra de ziekte is gediagnosticeerd. Bij honden is dit vaak in een vergevorderd stadium, omdat zij niet in staat zijn iemand te vertellen dat zij zich niet goed voelen. Vooruitgang op het gebied van genetisch onderzoek zou deze aanpak moeten verbeteren. Een van de meest opwindende mogelijkheden in het kankeronderzoek ligt immers in de mogelijkheid om genomica te gebruiken om mutaties te identificeren en kanker te diagnosticeren voordat het een groot probleem is geworden. Uiteindelijk hopen we genetische tests te kunnen produceren waarmee schadelijke mutaties kunnen worden opgespoord voordat een hond ziek wordt. Ten slotte hoopt de wetenschappelijke gemeenschap samen te werken met de hondenfokkerij om ziektegevoelige allelen uit de populaties te verwijderen.
Laatst gewijzigd: Dinsdag, 13-Feb-2018 13:07:00 EST
Leave a Reply