Maurice Burg, M.D.

Dr. Burg is een nierfysioloog die op twee belangrijke gebieden een baanbrekende en belangrijke bijdrage aan het vakgebied heeft geleverd. Ten eerste vond hij een methode uit om levensvatbare niertubuli te ontleden en deze in vitro te perfuseren, waarbij het transport van stoffen tussen het tubuluminumen en de peritubulaire zijde wordt gemeten. Met behulp van deze methode hebben hij en anderen bepaald wat door elk van de vele verschillende nefronsegmenten wordt getransporteerd, hoe het wordt getransporteerd en hoe het transport wordt gereguleerd. Deze informatie is van fundamenteel belang geweest voor ons huidige begrip van de werking van de nier in gezondheid en ziekte. Ten tweede onderzoekt zijn lab momenteel de mechanismen waarmee niercellen zichzelf beschermen tegen de zeer hoge niermedullaire interstitiële concentraties van zout en ureum die de concentratie van de urine bepalen.

Dr. Burg’s groep heeft verschillende beschermende organische osmolyten (sorbitol, glycine betaïne, glycerofosfocholine (GPC), en myo-inositol) geïdentificeerd die de niercellen accumuleren tijdens antidiurese en heeft de mechanismen waarmee ze worden geaccumuleerd opgehelderd. Bijvoorbeeld, hoge NaCl verhoogt de synthese van sorbitol en GPC door het verhogen van de niveaus van respectievelijk aldose reductase en neuropathie doel esterase (NTE, een fosfolipase B); hoge NaCl verhoogt ook het transport van glycine betaïne en myo-inositol in de cellen door het verhogen van de overvloed van hun transporteurs. De groep van Dr. Burg heeft ook osmotische respons-elementen (ORE’s) geïdentificeerd in de genen voor aldose reductase en NTE, alsmede in de genen voor osmolytentransporter. Zij bestuderen momenteel de rol van de transcriptiefactor NFAT5 in dit proces. Hoog zout verhoogt de fosforylering van NFAT5, wat op zijn beurt zijn lokalisering naar de kern, zijn binding aan ORE’s en zijn transactiverende activiteit stimuleert. Het laboratorium van Dr. Burg heeft de aminozuren in NFAT5 geïdentificeerd die gefosforyleerd worden, evenals de proteïnekinasen, fosfatasen en andere eiwitten die hierbij betrokken zijn. In het verlengde hiervan is zijn groep bezig met het ophelderen van de osmotische regulatie van NFAT5 op systeemniveau, waarbij wordt onderzocht hoe alle fosforylerende enzymen en regulerende factoren op elkaar inwerken. Onlangs heeft de groep van Dr. Burg een aanvullend mechanisme gevonden dat bijdraagt aan de door hoog zout en ureum veroorzaakte toename van GPC, namelijk remming van het fosfodiësterase GDPD5; zij maken momenteel gebruik van proteomische hulpmiddelen om de betrokken post-translationele modificaties en de verantwoordelijke enzymen te identificeren.

Het laboratorium heeft ook de schade onderzocht die optreedt aan niercellen wanneer NaCl en ureum worden verhoogd. Als NaCl of ureum te hoog worden, sterven cellen door apoptose; bij lagere niveaus echter, verhogen deze middelen nog steeds reactieve zuurstofspecies (ROS), beschadigen DNA, en belemmeren DNA reparatie. Interessant is dat verhoogde ROS en activiteit van het DNA-schade-response-eiwit, ATM, bijdragen aan NaCl-geïnduceerde activering van NFAT5. Hoge NaCl-geïnduceerde DNA schade is een algemeen fenomeen dat niet alleen voorkomt in niermedulla’s, maar ook in ongewervelde zeedieren en in C. elegans. Het is onduidelijk hoe cellen transcriptie en replicatie in stand houden in aanwezigheid van verhoogde DNA breuken. De groep van Dr. Burg heeft dit fenomeen bestudeerd om de mechanismen bloot te leggen waardoor niercellen ontsnappen aan de bekende gevaarlijke gevolgen van aanhoudende DNA-beschadiging. In dit verband vonden zij door DNA deep sequencing dat hoge NaCl-geïnduceerde DNA dubbele strengbreuken voornamelijk voorkomen in regio’s van het genoom die verstoken zijn van genen (“gene deserts”).

Deze bevindingen zijn niet alleen van belang voor het begrijpen van de nierfunctie, maar de principes die naar voren komen uit de groep van Dr. Burg gaan ook in op het fundamentele probleem van hoe cellen van alle organismen osmotische stress overleven veroorzaakt door uitdroging en door hoge concentraties zout en ureum.