Articles /

Kijk naar de Recente artikelen

Abstract

Glioblastoma (GBM) blijft een ongeneeslijke ziekte met een slechte algemene overleving. Ondanks uitgebreid onderzoek in klinische studies, blijft temozolomide het enige therapeutische middel dat de overleving van patiënten in de afgelopen 50 jaar heeft verbeterd. Dit ondanks het feit dat de mediane overleving slechts met een bescheiden 2,5 maanden toenam. Resistentie tegen traditionele therapieën is een kenmerk geworden van GBM, als gevolg van het complexe en onbestemde moleculaire landschap. Studies suggereren nu dat GBM een ziekte van genetische subtypes is en een op maat gemaakte aanpak van de therapeutische zorg vereist. Verdere strategieën voor de behandeling van GBM omvatten het aanpakken van tumorgeassocieerde neovascularisatie. Hoewel vroege pogingen om de vascularisatie van de tumor met anti-VEGF te verminderen niet succesvol waren, wordt nu in studies gekeken naar andere angiogene factoren en nieuwe mechanismen van neovascularisatie die nog moeten worden onderzocht. Een verschuiving in de richting van inzicht in de moleculaire en biologische mechanismen van GBM-pathogenese betekent een veelbelovende nieuwe strategie voor behandeling. Hier belichten we enkele van de belangrijkste ontwikkelingen op het gebied van genetische profilering en anti-neovascularisatietherapie.

Inleiding

Glioblastoma (GBM) is het meest voorkomende glioom en een van de meest invaliderende kankers bij de mens. Hoewel relatief zeldzaam, wordt GBM geassocieerd met een onevenredige morbiditeit en mortaliteit in de bevolking met een mediane overleving van 12-15 maanden als gevolg van onvermijdelijke tumorrecidieven . Klinisch gezien presenteren de meeste patiënten zich met de novo primaire GBM (~90%), met weinig patiënten die van een glioom van lagere graad naar secundaire GBM evolueren. Histopathologisch onderzoek van primaire en secundaire GBM zijn grotendeels niet te onderscheiden, hoewel secundaire GBM typisch op jongere leeftijd wordt gediagnosticeerd en gepaard gaat met een gunstiger prognose. Het onderscheid tussen de klinische presentaties is in de eerste plaats te wijten aan verschillende moleculaire handtekeningen waarvan wordt aangenomen dat ze de tumorigenese van elk subtype bepalen. Ondanks deze klinische en moleculaire verschillen worden alle patiënten behandeld met dezelfde agressieve standaardbehandeling bestaande uit maximale resectie, gelijktijdige chemoradiatie en adjuvante chemotherapie op basis van temozolomide voor nieuw gediagnosticeerde GBM . De O6-methylguanine-DNA-methyltransferase (MGMT)-status wordt routinematig uitgevoerd om de respons van een patiënt op temozolomide te beoordelen, waarbij patiënten die deze methylering niet hebben, er minimaal tot geen baat bij hebben. Hoewel jongere patiënten en secundaire GBM-gevallen duidelijk beter reageren op de standaardbehandeling, is de respons van de behandeling grotendeels afhankelijk van het genetische landschap van de tumor.

Beoordeling van benaderingen van onderzoek naar de therapie van glioblastoma

Met meer dan een eeuw GBM-onderzoek zijn er weinig vorderingen gemaakt in de behandeling van GBM. Recente verbeteringen in chirurgische technieken en neuro-imaging modaliteiten hebben de zorg voor de tumor en de besluitvorming over de behandeling verbeterd, maar hebben minimale invloed gehad op de overleving van patiënten. Zelfs het chemotherapeuticum temozolomide, dat algemeen wordt beschouwd als de belangrijkste doorbraak van de afgelopen 50 jaar, heeft bij een optimale standaard van zorg slechts een geringe verbetering van de mediane overleving van 2,5 maanden opgeleverd. In klinische situaties in de praktijk krijgen de meeste patiënten niet de volledige standaardbehandeling vanwege slechte prognostische factoren en bezorgdheid over de cytotoxiciteit van chemotherapie, met name bij oudere patiënten. Er zijn alternatieve door de FDA goedgekeurde behandelingen beschikbaar voor nieuw gediagnosticeerde GBM, waaronder het gebruik van nitrosoureas, hoewel het gebruik van deze middelen controversieel blijft zonder een vastgestelde standaard voor zorg. Het gebrek aan vooruitgang bij de behandeling van GBM heeft geleid tot uitgebreide klinische proeven om nieuwe therapeutische benaderingen te bepalen. De resultaten van deze proeven zijn niet bemoedigend geweest, met temozolomide als het enige therapeutische middel dat klinische werkzaamheid heeft aangetoond. De lage ontdekkingsgraad van klinische proeven kan grotendeels worden toegeschreven aan de complexe biologie van GBM, waardoor het zeer refractief is voor standaard niet-specifieke behandelingen . Er is behoefte om af te stappen van klinische proeven op basis van chemotherapie, die de onderliggende etiologie van de ziekte niet aanpakken en vaak gepaard gaan met hoge toxiciteit voor de patiënten. Recente ontdekkingen van prognostische factoren voor patiënten tonen het belang aan van de GBM pathofysiologie voor de respons op de behandeling. Het succes van dergelijke benaderingen is aangetoond met therapieën gericht tegen borstkanker met HER2-amplificatie, chronische myeloïde leukemie (CML) met BCR-ABL-translocatie, BRAF-mutant melanoom en andere kankerspecifieke tumorpromotoren. Door zich te richten op de pathways die de progressie van GBM bevorderen, bestaat het potentieel om zinvolle klinische respons te bieden zonder de levenskwaliteit van de patiënt te belasten.

Genomische veranderingen definiëren glioblastoma

Early genome-wide profiling of GBM demonstrated a remarkable genomic heterogeneity within the tumor suggesting the existence of molecular subclasses that may clinically impact treatment. De groep van de Cancer Genome Atlas (TCGA) heeft zich tot doel gesteld het genomische landschap van GBM uitgebreid te karakteriseren en de belangrijkste kanker veroorzakende genomische veranderingen te identificeren. De studie identificeerde belangrijke wijzigingen in de receptor tyrosine kinase (RTK)/RAS/PI3K-route, naast p53- en RB-mutaties. EGFR activerende mutaties of amplificatie was de meest voorkomende wijziging die in 57,4% van de GBM-gevallen tot uitdrukking kwam en die veel belangstelling heeft gekregen als een primaire drijvende kracht achter de proliferatie en overleving van de tumor. Bovendien herbergt 50% van de GBM-tumoren met een EGFR-amplificatie een EGFR-variant (EGFRvIII) met een in frame deletie van exonen 2-7 die resulteert in constitutieve activatie en versterkte RAS/PI3K-signalering. Mutaties in PI3K (25,1%) en deleties/mutaties in PTEN (41%) werden ook vaak aangetroffen en er werd gemeld dat ze elkaar wederzijds uitsluiten, waarbij 59,4% van de GBM een van beide varianten vertoonde. Deze genomische veranderingen bevestigen opnieuw een sterke associatie tussen RTK/RAS/PI3K pathways en tumorigenese.

Het TCGA-onderzoeksnetwerk identificeerde ook mutaties in de p53 pathway, namelijk amplificatie van MDM1/2/4 (15,1%) en homozygote deletie of inactiverende mutaties in TP53 (27,9%) . In de RB-signaleringsroute werden homozygote deletie of inactiverende mutaties aangetroffen in CDKN2A/CDKN2B (61%), RB1 (7,6%) en amplificatie van CDK4/6 (15,5%). Algehele signaleringswijzigingen werden gevonden in RTK/RAS/PI3K signalering in 90% van de gevallen, p53 pathways in 86% van de gevallen en RB signalering in 79% van de gevallen, wat suggereert dat de meeste GBM tumoren een gemeenschappelijke genetische component hebben.

De identificatie van IDH mutaties in GBM zorgde voor een differentiatie tussen wat tot dan toe alleen geïdentificeerd was als histopathologische primaire en secundaire GBM. IDH1 mutaties werden geïdentificeerd in meer dan 80% van graad II en III gliomen en werden behouden tijdens transformatie naar secundaire GBM . IDH-mutaties in primaire GBM daarentegen zijn zeldzaam en komen in minder dan 5% van de gevallen voor, en worden meestal geassocieerd met een jongere leeftijd en genetische profielen die meer lijken op die van secundaire GBM. Aangenomen wordt dat IDH-mutaties een vroege initiator van tumorigenese zijn en dat voor progressie naar secundaire GBM verdere genomische veranderingen nodig zijn. De meerderheid van de secundaire GBM-gevallen heeft IDH1- en TP53-mutaties, terwijl primaire GBM meestal geassocieerd is met EGFR-amplificatie en verlies van PTEN-functie. Deze moleculaire karakterisering is verder uitgebreid tot vier GBM subtypes: proneuraal, neuraal, klassiek en mesenchymaal, elk met zijn eigen specifieke differentiatie en prognostisch resultaat. Hoewel deze bevindingen een unieke mogelijkheid bieden voor geïndividualiseerde subtype-specifieke therapie, hebben recente studies een proneurale-mesenchymale verschuiving na bestraling gerapporteerd, die bijdraagt tot radioreesistentie. De inherente plasticiteit in GBM maakt de noodzaak van geïndividualiseerde behandeling duidelijk en benadrukt enkele beperkingen in de huidige klinische studieontwikkelingen. Door identificatie van behandeling-geïnduceerde genetische veranderingen kunnen patiënten een adaptieve en specifieke op maat gemaakte therapie krijgen met verbeterde klinische resultaten.

De identificatie van meerdere genetische signatuurpaden voor GBM-tumorigenese onderstreept de complexiteit van de ziekte en de obstakels voor behandeling. Hoewel de huidige diagnose en behandeling standaard is, ongeacht het moleculaire subtype, zal de succesvolle ontwikkeling van nieuwe therapeutische doelen rekening moeten houden met de intrinsieke cellulaire verschillen die het gedrag van GBM reguleren.

Ontdekking van neovascularisatie als een therapeutisch doelwit

GBM-tumoren behoren tot de meest gevasculariseerde van alle solide maligniteiten en worden onderscheiden van tumoren van lagere graad door necrose en microvasculaire hyperplasie . Deze histopathologische classificatie is onafhankelijk van de morfologie van de tumorcellen en heeft een buitensporige mate van prognostisch vermogen, hetgeen suggereert dat zij mechanistisch verband houden met de progressie van de tumor. Tumoren hebben een adequate bloedtoevoer nodig voor groei en overleving, en daarom is neovascularisatie een veelbelovend therapeutisch doelwit. Het aanpakken van abnormaal geactiveerde tumorvasculatuur heeft als bijkomend voordeel dat veel problemen die met chemotherapie samenhangen, zoals tumorresistentie, hoge niveaus van cytotoxiciteit en gebrek aan efficiënte distributie, kunnen worden opgelost. Daarom is er veel belangstelling geweest voor de studie van angiogenese, waarvan wordt gedacht dat het een belangrijke mediator is van microvasculaire hyperplasie in alle vormen van vasculaire kankers .

Het succes van antiangiogenische therapie voor uitgezaaide colorectale kanker, versnelde de FDA-goedkeuring van Bevacizumab (Avastin®) in 2009 voor gebruik in GBM na een ongecontroleerde fase II GBM klinische studie . Bevacizumab is een monoklonaal antilichaam dat zich richt tegen angiogenese door remming van het VEGF-ligand. Hoewel er vele signaaltransductieroutes betrokken zijn bij angiogenese, is VEGF het meest uitgebreid bestudeerd en is het gerapporteerd in plasma- en tumormonsters van GBM-patiënten, waar de overexpressie ervan correleerde met een slechtere prognose. Ondanks de vroege belofte dat bevacizumab een revolutie teweeg zou brengen in de behandeling van GBM, zijn alle klinische studies er niet in geslaagd om de algemene overleving te verbeteren voor zowel nieuw gediagnosticeerde als terugkerende GBM. De redenen voor dit gebrek aan doeltreffendheid blijven controversieel, maar geen enkele studie heeft een specificiteit van bevacizumab voor tumorgeassocieerde vascularisatie aangetoond. Recentere klinische studies hebben de werkzaamheid onderzocht van VEGF-vallen, VEGFR-kinaseremmers en monoklonale antilichamen voor terugkerende GBM . Deze klinische proeven zijn eveneens teleurstellend geweest, aangezien de algemene overleving niet werd verbeterd door enkelvoudige of gelijktijdige middelen. De teleurstellende vooruitgang van deze anti-angiogene remmers suggereert sterk dat er alternatieve routes zijn voor tumorgeïnduceerde-neovascularisatie in GBM die een meer omvattend begrip van de onderliggende mechanismen vereisen.

FGF-2 levert een andere belangrijke bijdrage aan angiogenese door het bevorderen van proliferatie en migratie van endotheelcellen . Hoewel de rol van FGF-2 in de vroege ontwikkeling van vaten controversieel blijft, remden in vivo GBM-studies met dominant-negatieve FGFR2 of FGFR1 de ontwikkeling van glioma C6-tumoren bij ratten en verminderden de dichtheid van microvaten. Een nieuwe remmer 2,5DHPS gericht tegen FGF bleek ook de GBM invasie sterk te remmen en geassocieerde angiogenese te onderdrukken in een C6 orthotopisch glioom rat model. Deze vroege studies suggereren een potentieel mechanisme van FGF-2 in GBM vascularisatie.

Onder de andere goed gekarakteriseerde angiogenese cytokines, TGF-β signalering is aangetoond dat een sleutelrol in microvasculaire modulatie heeft en is versterkt in GBM tumoren die tot een slechtere prognose leiden . Genetische mutaties in de TGF-β type I receptor ALK1 en zijn bijkomende receptor endoglin veroorzaken de vasculaire aandoening hereditaire hemorrhagische telangiectasie (HTT) bij de mens, die wordt gekenmerkt door arterioveneuze malformaties in organen. Endotheel celspecifieke deletie van ALK1 en endoglin in vivo recapituleren volledig de vasculaire afwijkingen die bij HHT worden gezien en onderstrepen het belang van TGF-β signalering in vasculaire ontwikkeling. Verlies van ID1, downstream van TGF-β/ALK1 signalering in GBM tumor endotheelcellen, resulteert in downregulatie van verschillende belangrijke proangiogene genen, wat de mogelijkheid biedt voor meerdere angiogene paden. In de GBM micro-omgeving is endoglin geïdentificeerd als een gevoelige merker van angiogene bloedvatvorming en geassocieerd met een slechtere overleving van de patiënt. Huidige studies suggereren een belangrijke rol voor TGF-β/ALK1 signalering in tumorangiogenese en verdere studie van de rol ervan in GBM pathobiologie is nodig om het potentieel ervan te benutten.

Ondanks de belangstelling van angiogenese remmers in het laatste decennium voor de behandeling van GBM, hebben weinig studies de bijdrage van angiogenese-onafhankelijke pathways aan neovascularisatie volledig onderzocht. Vasculaire coöptatie en de novo vasculogenese zijn beide gerapporteerd in GBM. Mogelijke moleculaire verbanden tussen hypoxische en angiopoietinepathways worden verdacht van mediëring van vasculaire coöptatie van GBM en zijn eerder beschreven als een eerste stap naar GBM-vascularisatie. Differentiatie van circulerende beenmerg-afgeleide cellen (BMDCs) is ook geïdentificeerd als een bijdrage tot de vasculogenese van GBM. In Id1 mutante muizen werden angiogene defecten waargenomen die de groei van PTEN+/- tumor xenograften remden. Dit fenotype werd gedeeltelijk hersteld door BMDCs. Andere studies hebben echter slechts een kleine bijdrage van BMDC aan GBM vasculatuur aangetoond na VEGF inhibitie . Het is nog niet duidelijk of BMDCs een nieuw doelwit vormen voor GBM therapie.

Een recent geïdentificeerd mechanisme van glioma vascularisatie betreft de vorming van doorbloedbare vaat-achtige netwerken door tumorcellen . Deze structuren zijn volledig verstoken van endotheelcellen en worden vasculogene mimicry (VM) genoemd, naar hun vermogen om pseudo de novo vasculaire kanalen te creëren. Histologisch worden VM-structuren bevestigd door PAS+ CD31/CD34- vasculaire patronen. Verdere moleculaire karakterisering van deze tumorcellen toonde expressie aan van endotheelcel-geassocieerde genen die de embryonale ontwikkeling van vasculogenese recapituleerden. Deze observaties leidden tot de vier definiërende kenmerken van VM: 1) patroonvasculaire kanalen van agressieve en primaire tumoren verschillen van endotheel-afgeleide angiogene vaten; 2) zeer invasieve tumorcellen, maar niet slecht invasieve, hebben het intrinsieke vermogen om patroonvasculaire kanalen te vormen in afwezigheid van endotheel; 3) tumorcellen die deze patronen genereren zijn zeer plastisch en brengen genen tot expressie die geassocieerd worden met embryonale stamcellen; en 4) het genereren van deze patroonvasculaire kanalen is een nieuwe route om microcirculatie te genereren. Hoewel deze structuren zijn geïdentificeerd in monsters van GBM-patiënten en in verband worden gebracht met een slechtere prognose, blijven de mechanismen die betrokken zijn bij de vorming van deze structuren onduidelijk.

Nog recenter is bij GBM-stamcellen transdifferentiatie naar een endotheelcel fenotype waargenomen. Terwijl deze structuren zijn gevonden om afzonderlijke vasculaire kanalen te vormen, in tegenstelling tot VM kunnen deze endotheelachtige tumorcellen ook integreren in bestaande endotheelcellen beklede bloedvaten vormen mozaïek bloedvaten . De biologische betekenis en mechanismen die dit transdifferentiatiegedrag reguleren zijn nog onbekend, maar kunnen nieuwe verklaringen en mogelijkheden bieden voor de behandeling van neovascularisatie.

GBM-geïnduceerde neovascularisatie is ongetwijfeld complexer dan de eerste VEGF-therapieën verwachtten. Het is mogelijk dat meerdere signaalwegen betrokken zijn bij angiogenese en nieuwe strategieën voor meervoudige targeting van angiogene paden zijn nodig. Daarnaast is verder onderzoek nodig om de bijdrage van angiogenese-onafhankelijke pathways aan neovascularisatie te begrijpen. Door ons begrip van de fundamentele vasculaire pathologie van GBM te verbeteren, kunnen we het potentieel van neovascularisatieremmers alsnog realiseren.

Conclusies

Vorige benaderingen om de behandeling van GBM te bevorderen door middel van niet-specifieke behandelingen zijn niet succesvol geweest en hebben in meer dan 50 jaar slechts marginale verbeteringen in het resultaat van patiënten opgeleverd. Het is duidelijk dat er een nieuwe weg van therapeutisch onderzoek nodig is die zich richt op de belangrijkste mechanismen die de pathogenese van GBM bepalen. De informatie die wordt verkregen uit deze moleculaire genetische en biologische studies zal de volgende generatie van klinische proeven en therapeutische ontwikkeling ontwikkelen en verbeteren.

  1. Ostrom QT, Gittleman H, Liao P, Vecchione-Koval T, Wolinsky Y, et al. (2017) CBTRUS Statistical Report: Primaire hersentumoren en andere tumoren van het centrale zenuwstelsel gediagnosticeerd in de Verenigde Staten in 2010-2014. Neuro Oncol 19: v1-v88.
  2. Wen PY, Kesari S (2008) Maligne gliomen bij volwassenen. N Engl J Med 359: 492-507.
  3. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, et al. (2005) Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 352: 987-996.
  4. Nobusawa S, Watanabe T, Kleihues P, Ohgaki H (2009) IDH1 mutaties als moleculaire signatuur en voorspellende factor van secundaire glioblastomen. Clin Cancer Res 15: 6002-6007.
  5. Yan H, Parsons DW, Jin G, McLendon R, Rasheed BA, et al. (2009) IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. N Engl J Med 360: 765-773.
  6. Verhaak RG, Hoadley KA, Purdom E, Wang V, Qi Y, et al. (2010) Integrated genomic analysis identifies clinically relevant subtypes of glioblastoma characterized by abnormalities in PDGFRA, IDH1, EGFR, and NF1. Cancer Cell 17: 98-110.
  7. Stupp R, Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJ, et al. (2009) Effecten van radiotherapie met concomitant en adjuvante temozolomide versus radiotherapie alleen op de overleving bij glioblastoom in een gerandomiseerde fase III-studie: 5-jaars analyse van de EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol 10: 459-66.
  8. Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, Hamou MF, de Tribolet N, et al. (2005) MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med 352: 997-1003.
  9. Qazi MA, Vora P, Venugopal C, Sidhu SS, Moffat J, et al. (2017) Intratumoral heterogeneity: pathways to treatment resistance and relapse in human glioblastoma. Ann Oncol 28: 1448-1456.
  10. deSouza RM, Shaweis H, Han C, Sivasubramaniam V, Brazil L, et al. (2016) Is de overleving van patiënten met glioblastoom in de loop der jaren veranderd? Br J Cancer 114: 146-150.
  11. Holdhoff, M, Chamberlain MC (2013) Controverses in de behandeling van oudere patiënten met nieuw gediagnosticeerd glioblastoom. J Natl Compr Canc Netw 11: 1165-1172.
  12. Keime-Guibert F, Chinot O, Taillandier L, Cartalat-Carel S, Frenay M, et al. (2007) Radiotherapy for glioblastoma in the elderly. N Engl J Med 356: 1527-1535.
  13. Tully PA, Gogos AJ, Love C, Liew D, Drummond KJ, et al. (2016) Reoperation for Recurrent Glioblastoma and Its Association With Survival Benefit. Neurochirurgie 79: 678-689.
  14. Cihoric N, Tsikkinis A, Minniti G, Lagerwaard FJ, Herrlinger U, et al. (2017) Current status and perspectives of interventional clinical trials for glioblastoma – analysis of ClinicalTrials.gov. Radiat Oncol 12: 1.
  15. Yin AA, Cheng JX, Zhang X, Liu BL (2013) De behandeling van glioblastomen: een systematische update van klinische fase III trials. Crit Rev Oncol Hematol 87: 265-282.
  16. Osuka S, Van Meir EG (2017) Overcoming therapeutic resistance in glioblastoma: the way forward. J Clin Invest 127: 415-426.
  17. Weiss RB, Issell BF (1982) The nitrosoureas: carmustine (BCNU) and lomustine (CCNU). Cancer Treat Rev 9: 313-330.
  18. Nguyen HS, Shabani S, Awad AJ, Kaushal M, Doan N (2018) Molecular Markers of Therapy-Resistant Glioblastoma and Potential Strategy to Combat Resistance. Int J Mol Sci 19: 1765.
  19. Torti D, Trusolino L (2011) Oncogen addiction as a foundational rationale for targeted anti-cancer therapy: promises and perils. EMBO Mol Med 3: 623-636.
  20. Liang , Diehn M, Watson N, Bollen AW, Aldape KD, et al., (2005) Gene expression profiling reveals molecularly and clinically distinct subtypes of glioblastoma multiforme. Proc Natl Acad Sci U S A 102: 5814-5819.
  21. Phillips HS, Kharbanda S, Chen R, Forrest WF, Soriano RH, et al. (2006) Molecular subclasses of high-grade glioma predict prognosis, delineate a pattern of disease progression, and resem stages in neurogenesis. Cancer Cell 9: 157-173.
  22. Brennan CW, Verhaak RG, McKenna A, Campos B, Noushmehr H, et al. (2013) The somatic genomic landscape of glioblastoma. Cell 155: 462-477.
  23. Cancer Genome Atlas Research (2008) Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways. Nature 455: 1061-1068.
  24. Del Vecchio CA, Giacomini CP, Vogel H, Jensen KC, Florio T, et al. (2013) EGFRvIII gen rearrangement is an early event in glioblastoma tumorigenesis and expression defines a hierarchy modulated by epigenetic mechanisms. Oncogene 32: 2670-2681.
  25. Luwor RB, Zhu HJ, Walker F, Vitali AA, Perera RM, et al. (2004) De tumorspecifieke de2-7 epidermale groeifactor receptor (EGFR) bevordert de overleving van cellen en heterodimeriseert met de wild-type EGFR. Oncogene 23: 6095-6104.
  26. Nishikawa R, Ji XD, Harmon RC, Lazar CS, Gill GN, et al. (1994) A mutant epidermal growth factor receptor common in human glioma confers enhanced tumorigenicity. Proc Natl Acad Sci U S A 91: 7727-7731.
  27. Parsons DW, Jones S, Zhang X, Lin JC, Leary RJ, et al. (2008) An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme. Science 321: 1807-1812.
  28. Bhat KPL, Balasubramaniyan V, Vaillant B, Ezhilarasan R, Hummelink K, et al., (2013) Mesenchymale differentiatie gemedieerd door NF-kappaB bevordert stralingsresistentie in glioblastoma. Cancer Cell 24: 331-346.
  29. Halliday J, Helmy K, Pattwell SS, Pitter KL, LaPlant Q, et al. (2014) In vivo radiation response of proneural glioma characterized by protective p53 transcriptional program and proneural-mesenchymal shift. Proc Natl Acad Sci U S A 111: 5248-5253.
  30. Ma H, Rao L, Wang HL, Mao ZW, Lei RH, et al. (2013) Transcriptoom analyse van glioma cellen voor de dynamische respons op gamma-bestraling en dubbele regulatie van apoptose genen: een nieuw inzicht in radiotherapie voor glioblastomas. Cell Death Dis 4: e895.
  31. Batchelor TT, Reardon DA, de Groot JF, Wick W, Weller M (2014) Antiangiogenic therapy for glioblastoma: current status and future prospects. Clin Cancer Res 20: 5612-5619.
  32. Brat DJ, Castellano-Sanchez A, Kaur B, Van Meir EG (2002) Genetic and biologic progression in astrocytomas and their relation to angiogenic dysregulation. Adv Anat Pathol 9: 24-36.
  33. Rong Y, Durden DL, Van Meir EG, Brat DJ (2006) ‘Pseudopalisading’ necrose in glioblastoma: a familiar morphologic feature that links vascular pathology, hypoxia, and angiogenesis. J Neuropathol Exp Neurol 65: 529-539.
  34. Burger PC, Green SB (1987) Patient age, histologic features, and length of survival in patients with glioblastoma multiforme. Cancer 59: 1617-1625.
  35. Raza SM, Lang FF, Aggarwal BB, Fuller GN, Wildrick DM, et al. (2002) Necrosis and glioblastoma: a friend or a foe? Een overzicht en een hypothese. Neurochirurgie 51: 2-12.
  36. Folkman J (2007) Angiogenesis: an organizing principle for drug discovery? Nat Rev Drug Discov 6: 273-286.
  37. Drean A, Goldwirt L, Verreault M, Canney M, Schmitt C, et al. (2016) Bloed-hersenbarrière, cytotoxische chemotherapieën en glioblastoom. Expert Rev Neurother 16: 1285-1300.
  38. Nishida N, Yano H, Nishida T, Kamura T, Kojiro M (2006) Angiogenese bij kanker. Vasc Health Risk Manag 2: 213-219.
  39. Vredenburgh JJ, Desjardins A, Herndon JE 2nd, Dowell JM, Reardon DA, et al. (2007) Fase II trial of bevacizumab and irinotecan in recurrent malignant glioma. Clin Cancer Res 13: 1253-1259.
  40. Ferrara N (2002) VEGF and the quest for tumor angiogenesis factors. Nat Rev Cancer 2: 795-803.
  41. Plate KH, Risau W (1995) Angiogenese in maligne glioma’s. Glia 15: 339-347.
  42. Reardon DA, Turner S, Peters KB, Desjardins A, Gururangan S, et al. (2011) A review of VEGF/VEGFR-targeted therapeutics for recurrent glioblastoma. J Natl Compr Canc Netw 9: 414-427.
  43. Winkler F, Osswald M, Wick W (2018) Anti-Angiogenics: Their Role in the Treatment of Glioblastoma. Oncol Res Treat 41: 181-186.
  44. Presta M, Dell’Era P, Mitola S, Moroni E, Ronca R, et al. (2005) Fibroblast growth factor/fibroblast growth factor receptor system in angiogenesis. Cytokine Growth Factor Rev 16: 159-178.
  45. Auguste P, Gursel DB, Lemiere S, Reimers D, Cuevas P, et al. (2001) Inhibition of fibroblast growth factor/fibroblast growth factor receptor activity in glioma cells imped tumor growth by both angiogenesis-dependent and -independent mechanisms. Cancer Res 61: 1717-1726.
  46. Cuevas P, Carceller F, Angulo J, González-Corrochano R, Cuevas-Bourdier A, et al. (2011) Antiglioma effects of a new, low molecular mass, inhibitor of fibroblast growth factor. Neurosci Lett 491: 1-7.
  47. Goumans MJ, Liu Z, ten Dijke P (2009) TGF-beta signaling in vascular biology and dysfunction. Cell Res 19: 116-127.
  48. Joseph JV, Balasubramaniyan V, Walenkamp A, Kruyt FA (2013) TGF-β as a therapeutic target in high grade gliomas – promises and challenges. Biochem Pharmacol 85: 478-485.
  49. Johnson DW, Berg JN, Baldwin MA, Gallione CJ, Marondel I, et al. (1996) Mutations in the activin receptor-like kinase 1 gene in hereditary haemorrhagic telangiectasia type 2. Nat Genet 13: 189-195.
  50. Arthur HM, Ure J, Smith AJ, Renforth G, Wilson DI, et al. (2000) Endoglin, an ancillary TGFbeta receptor, is required for extraembryonic angiogenesis and plays a key role in heart development. Dev Biol 217: 42-53.
  51. Lebrin F, Goumans MJ, Jonker L, Carvalho RL, Valdimarsdottir G, et al. (2004) Endoglin promotes endothelial cell proliferation and TGF-beta/ALK1 signal transduction. EMBO J 23: 4018-4028.
  52. Park SO, Lee YJ, Seki T, Hong KH, Fliess N, et al. (2008) ALK5- en TGFBR2-onafhankelijke rol van ALK1 in de pathogenese van hereditaire hemorragische telangiectasia type 2. Bloed 111: 633-642.
  53. Ruzinova MB, Schoer RA, Gerald W, Egan JE, Pandolfi PP, et al. (2003) Effect of angiogenesis inhibition by Id loss and the contribution of bone-marrow-derived endothelial cells in spontaneous murine tumors. Cancer Cell 4: 277-289.
  54. Rosen LS, Gordon MS, Robert F, Matei DE (2014) Endoglin for targeted cancer treatment. Curr Oncol Rep 16: 365.
  55. Tian H, Huang JJ, Golzio C, Gao X, Hector-Greene M, et al. (2018) Endoglin interacteert met VEGFR2 om angiogenese te bevorderen. FASEB J 32: 2934-2949.
  56. Luwor RB, Kaye AH, Zhu HJ (2008) Transforming growth factor-beta (TGF-beta) and brain tumors. J Clin Neurosci 15: 845-855.
  57. Holash J, Maisonpierre PC, Compton D, Boland P, Alexander CR, et al. (1999) Vessel cooption, regression, and growth in tumors mediated by angiopoietins and VEGF. Wetenschap 284: 1994-1998.
  58. Folkins C, Shaked Y, Man S, Tang T, Lee CR, et al. (2009) Glioma tumor stem-like cells promote tumor angiogenesis and vasculogenesis via vascular endothelial growth factor and stromal-derived factor 1. Cancer Res 69: 7243-7251.
  59. Zagzag D, Amirnovin R, Greco MA, Yee H, Holash J, et al. (2000) Vascular apoptosis and involution in gliomas precede neovascularization: a novel concept for glioma growth and angiogenesis. Lab Invest 80: 837-849.
  60. Machein MR, Renninger S, de Lima-Hahn E, Plate KH (2003) Minor contribution of bone marrow-derived endothelial progenitors to the vascularization of murine gliomas. Brain Pathol 13: 582-597.
  61. Maniotis AJ, Folberg R, Hess A, Seftor EA, Gardner LM, et al. (1999) Vascular channel formation by human melanoma cells in vivo and in vitro: vasculogenic mimicry. Am J Pathol 155: 739-752.
  62. Folberg R, Maniotis AJ (2004) Vasculogenic mimicry. APMIS 112: 508-525.
  63. Folberg R, Hendrix MJ, Maniotis AJ (2000) Vasculogenic mimicry and tumor angiogenesis. Am J Pathol 156: 361-381.
  64. Niclou SP, Danzeisen C, Eikesdal HP, Wiig H, Brons NH, et al. (2008) A novel eGFP-expressing immunodeficient mouse model to study tumor-host interactions. FASEB J 22: 3120-3128.
  65. Yue WY, Chen ZP (2005) Does vasculogenic mimicry exist in astrocytoma? J Histochem Cytochem 53: 997-1002.
  66. Scully S, Francescone R, Faibish M, Bentley B, Taylor SL, et al. (2012) Transdifferentiatie van glioblastoma stam-achtige cellen in murale cellen drijft vasculogene mimicry in glioblastoma’s aan. J Neurosci 32: 12950-12960.
  67. Ricci-Vitiani L, Pallini R, Biffoni M, Todaro M, Invernici G, et al. (2010) Tumor vascularization via endothelial differentiation of glioblastoma stem-like cells. Nature 468: 824-828.
  68. Soda Y, Marumoto T, Friedmann-Morvinski D, Soda M, Liu F, et al. (2011) Transdifferentiatie van glioblastoomcellen in vasculaire endotheelcellen. Proc Natl Acad Sci U S A 108: 4274-4280.
  69. Wang R, Chadalavada K, Wilshire J, Kowalik U, Hovinga KE, et al. (2010) Glioblastoma stem-like cells give rise to tumor endothelium. Nature 468: 829-833.

Leave a Reply