Jevtana

WAARSCHUWINGEN

Ingesloten als onderdeel van de rubriek “VOORZORGSMAATREGELEN”

VoorZORGSMAATREGELEN

Onderdrukking van het beenmerg

JEVTANA is gecontra-indiceerd bij patiënten met neutrofielen ≤1.500/mm3 . Patiënten met hemoglobine <10 g/dL moeten nauwgezet worden gecontroleerd.

Een beenmergsuppressie die zich manifesteert als neutropenie, anemie, trombocytopenie en/of pancytopenie kan zich voordoen. Er zijn neutropene sterfgevallen gemeld.

In een gerandomiseerd onderzoek (TROPIC) bij eerder behandelde patiënten met metastatische castratieresistente prostaatkanker overleden vijf patiënten (1,3%) aan infectie (sepsis of septische shock). Allen hadden graad 4 neutropenie en één had febriele neutropenie. Het overlijden van één andere patiënt werd toegeschreven aan neutropenie zonder een gedocumenteerde infectie. Tweeëntwintig (6%) patiënten stopten de behandeling met JEVTANA vanwege neutropenie, febriele neutropenie, infectie of sepsis. De meest voorkomende bijwerking die leidde tot het staken van de behandeling in de JEVTANA-groep was neutropenie (2%). Graad 3-4 neutropenie werd waargenomen bij 82% van de met JEVTANA behandelde patiënten in de gerandomiseerde studie.

In een gerandomiseerde studie (PROSELICA) waarin twee doses JEVTANA werden vergeleken bij eerder behandelde metastatische castratieresistente prostaatkanker, stierven 8 patiënten (1%) in de 20 mg/m2 arm en 15 patiënten (3%) in de 25 mg/m2 arm aan infectie; hiervan vonden 4 sterfgevallen in de 20 mg/m2 arm en 8 sterfgevallen in de 25 mg/m2 arm plaats binnen de eerste 30 dagen van de behandeling.

Minder patiënten die JEVTANA 20 mg/m2 kregen, kregen te maken met infectieuze bijwerkingen. Graad 1-4-infecties werden waargenomen bij 160 patiënten (28%) in de 20 mg/m2 arm en 227 patiënten (38%) in de 25 mg/m2 arm. Graad 3-4-infecties werden waargenomen bij 57 patiënten (10%) in de 20 mg/m2 arm en 120 patiënten (20%) in de 25 mg/m2 arm. Op basis van de richtlijnen voor het gebruik van G-CSF en het bijwerkingenprofiel van JEVTANA wordt primaire profylaxe met G-CSF aanbevolen bij patiënten met klinische kenmerken met een hoog risico (oudere patiënten, slechte performance status, eerdere episodes van febriele neutropenie, uitgebreide bestralingspoorten, slechte voedingstoestand of andere ernstige comorbiditeiten) die hen predisponeren voor verhoogde complicaties door langdurige neutropenie. De doeltreffendheid van primaire profylaxe met G-CSF bij patiënten die JEVTANA krijgen, is niet onderzocht. Therapeutisch gebruik van G-CSF en secundaire profylaxe moeten worden overwogen bij alle patiënten met een verhoogd risico op complicaties als gevolg van neutropenie.

Tijdens cyclus 1 en vóór elke behandelingscyclus daarna is controle van het volledige bloedbeeld wekelijks noodzakelijk, zodat de dosis zo nodig kan worden aangepast .

Toename van toxiciteit bij oudere patiënten

In een gerandomiseerde studie (TROPIC) stierf 2% van de patiënten (3/131) <65 jaar en 6% (15/240) ≥65 jaar aan andere oorzaken dan ziekteprogressie binnen 30 dagen na de laatste dosis JEVTANA. Patiënten ≥65 jaar hebben meer kans op bepaalde bijwerkingen, waaronder neutropenie en febriele neutropenie. De incidentie van de volgende graad 3-4 bijwerkingen was hoger bij patiënten ≥ 65 jaar vergeleken met jongere patiënten; neutropenie (87% vs 74%), en febriele neutropenie (8% vs 6%).

In een gerandomiseerd klinisch onderzoek (PROSELICA) waarin twee doses JEVTANA werden vergeleken, kwam overlijden als gevolg van infectie binnen 30 dagen na aanvang van JEVTANA voor bij 0.7% (4/580) patiënten in de 20 mg/m2 arm en 1,3% (8/595) patiënten in de 25 mg/m2 arm; al deze patiënten waren >60 jaar.

In PROSELICA, in de 20 mg/m2 arm, overleed 3% (5/178) van de patiënten <65 jaar en 2% (9/402) ≥65 jaar aan andere oorzaken dan ziekteprogressie binnen 30 dagen na de laatste dosis JEVTANA. In de 25 mg/m2 arm stierf 2% (3/175) patiënten <65 jaar en 5% (20/420) ≥65 jaar aan andere oorzaken dan ziekteprogressie binnen 30 dagen na de laatste dosis JEVTANA.

Hypersensitiviteitsreacties

Hypersensitiviteitsreacties kunnen binnen enkele minuten na het begin van de infusie van JEVTANA optreden, zodat faciliteiten en apparatuur voor de behandeling van hypotensie en bronchospasmen beschikbaar moeten zijn. Ernstige overgevoeligheidsreacties kunnen optreden en kunnen onder meer gegeneraliseerde huiduitslag/erytheem, hypotensie en bronchospasmen omvatten.

Premedicatie voor alle patiënten vóór het begin van de infusie van JEVTANA . Observeer patiënten nauwgezet op overgevoeligheidsreacties, vooral tijdens de eerste en tweede infusies. Ernstige overgevoeligheidsreacties vereisen onmiddellijke stopzetting van de JEVTANA-infusie en passende therapie. JEVTANA is gecontra-indiceerd bij patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op cabazitaxel of op andere geneesmiddelen die zijn geformuleerd met polysorbaat 80.

Gastro-intestinale bijwerkingen

Nausea, braken en ernstige diarree kunnen soms optreden. Sterfgevallen in verband met diarree en elektrolytische onevenwichtigheid kwamen voor in de gerandomiseerde klinische onderzoeken. Intensieve maatregelen kunnen nodig zijn bij ernstige diarree en elektrolytische onevenwichtigheid. Antiemetische profylaxe wordt aanbevolen. Behandel patiënten met rehydratatie, antidiarreemiddelen of anti-emetica indien nodig. Uitstel van behandeling of verlaging van de dosering kan noodzakelijk zijn als patiënten diarree van graad ≥3 ervaren.

Gastro-intestinale (GI) bloedingen en perforatie, ileus, enterocolitis, neutropene enterocolitis, inclusief fatale afloop, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met JEVTANA . Het risico kan verhoogd zijn bij neutropenie, leeftijd, gebruik van steroïden, gelijktijdig gebruik van NSAID’s, antiplatelettherapie of anticoagulantia, en patiënten met een voorgeschiedenis van bekkenradiotherapie, adhesies, ulceratie en gastro-intestinale bloedingen.

Dominale pijn en gevoeligheid, koorts, aanhoudende constipatie, diarree, met of zonder neutropenie, kunnen vroege manifestaties zijn van ernstige gastro-intestinale toxiciteit en moeten onmiddellijk worden geëvalueerd en behandeld. Uitstel of stopzetting van de behandeling met JEVTANA kan noodzakelijk zijn.

De incidentie van gastro-intestinale bijwerkingen is groter bij patiënten die eerder bestraling hebben ondergaan. In PROSELICA werd diarree gemeld bij 41% (297/732) van de patiënten die eerder bestraling hadden gekregen en bij 27% (118/443) van de patiënten zonder eerdere bestraling. Van de patiënten die eerder bestraling hadden ondergaan, meldden meer patiënten in de 25 mg/m2 arm diarree, vergeleken met patiënten in de 20 mg/m2 arm.

Nierfalen

In het gerandomiseerde klinische onderzoek (TROPIC) trad nierfalen van enige graad op bij 4% van de patiënten die met JEVTANA werden behandeld, waaronder vier gevallen met fatale afloop. De meeste gevallen traden op in samenhang met sepsis, dehydratie of obstructieve uropathie. Sommige sterfgevallen als gevolg van nierfalen hadden geen duidelijke etiologie. Er moeten passende maatregelen worden genomen om de oorzaken van nierfalen te identificeren en agressief te behandelen.

Urinaire stoornissen inclusief cystitis

Cystitis, bestralingscystitis en hematurie, inclusief die waarvoor ziekenhuisopname noodzakelijk was, zijn gemeld met JEVTANA bij patiënten die eerder bekkenbestraling hebben ondergaan. In PROSELICA werden cystitis en bestralingscystitis gemeld bij respectievelijk 1,2% en 1,5% van de patiënten die eerder bestraling hadden ondergaan. Hematurie werd gemeld bij 19,4% van de patiënten die voorafgaande bestraling hadden ondergaan en bij 14,4% van de patiënten die geen voorafgaande bestraling hadden ondergaan. Blaasontsteking als gevolg van bestraling kan laat in de behandeling met JEVTANA optreden. Controleer patiënten die eerder bekkenbestraling hebben ondergaan op tekenen en symptomen van blaasontsteking tijdens het gebruik van JEVTANA. Onderbreek of staak JEVTANA bij patiënten met een ernstige hemorragische cystitis. Medische en/of chirurgische ondersteunende behandeling kan nodig zijn om ernstige hemorragische cystitis te behandelen.

Respiratoire stoornissen

Interstitiële pneumonie/pneumonitis, interstitiële longaandoeningen en acuut respiratoir distress syndroom zijn gemeld en kunnen geassocieerd zijn met fatale afloop . Patiënten met onderliggende longaandoeningen lopen een hoger risico op deze gebeurtenissen. Acuut respiratoir distress syndroom kan optreden in de setting van infectie.

Onderbreek JEVTANA als zich nieuwe of verergerende pulmonale symptomen ontwikkelen. Patiënten die JEVTANA krijgen nauwlettend volgen, onmiddellijk onderzoeken en adequaat behandelen. Overweeg stopzetting. Het nut van hervatting van de JEVTANA-behandeling moet zorgvuldig worden beoordeeld.

Gebruik bij patiënten met leverfunctiestoornissen

Cabazitaxel wordt uitgebreid gemetaboliseerd in de lever.

JEVTANA is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen (totaal bilirubine >3 × ULN) . De dosis moet worden verlaagd voor patiënten met lichte (totaal bilirubine >1 tot ≤1,5 × ULN of AST >1,5 × ULN) en matige (totaal bilirubine >1,5 tot ≤3,0 × ULN en enige AST) leverfunctiestoornis, gebaseerd op verdraagbaarheidsgegevens bij deze patiënten . Toediening van JEVTANA aan patiënten met lichte en matige leverfunctiestoornis moet met voorzichtigheid gebeuren en de veiligheid moet nauwlettend in de gaten worden gehouden.

Patient Counseling Information

Adviseer de patiënt de door de FDA goedgekeurde etikettering voor patiënten te lezen (PATIENT INFORMATION).

Hypersensitiviteitsreacties

Leer patiënten over het risico van mogelijke overgevoeligheid in verband met JEVTANA. Bevestig dat patiënten geen voorgeschiedenis hebben van ernstige overgevoeligheidsreacties op cabazitaxel of op andere geneesmiddelen geformuleerd met polysorbaat 80. Instrueer patiënten om tekenen van een overgevoeligheidsreactie onmiddellijk te melden.

Onderdrukking van het beenmerg

Informeer patiënten dat JEVTANA het aantal bloedcellen vermindert, zoals witte bloedcellen, bloedplaatjes en rode bloedcellen. Daarom is het belangrijk dat hun bloedbeeld periodiek wordt beoordeeld om de ontwikkeling van neutropenie, trombocytopenie, anemie en/of pancytopenie op te sporen. Instrueer patiënten regelmatig hun temperatuur te controleren en elk optreden van koorts onmiddellijk aan hun zorgverlener te melden.

Increased Toxicities In Elderly Patients

Informeer oudere patiënten dat bepaalde bijwerkingen vaker kunnen voorkomen of ernstiger kunnen zijn .

Importance Of Prednisone

Leg uit dat het belangrijk is de orale prednison volgens voorschrift in te nemen. Instrueer patiënten om het te melden als zij zich niet aan het orale corticosteroïdregime houden.

Infecties, dehydratie, nierfalen

Leer patiënten uit dat ernstige en fatale infecties, dehydratie en nierfalen in verband zijn gebracht met blootstelling aan cabazitaxel. Patiënten moeten onmiddellijk koorts, aanzienlijk weglaten of diarree, verminderde urineproductie en hematurie aan hun zorgverlener melden.

Respiratoire stoornissen

Leer patiënten uit dat ernstige en fatale interstitiële pneumonie/pneumonitis, interstitiële longaandoeningen en acuut ademnoodsyndroom zijn voorgekomen met JEVTANA. Instrueer patiënten om nieuwe of verergerende longsymptomen onmiddellijk aan hun zorgverlener te melden .

Gewrichtsinteracties

Informeer patiënten over het risico van geneesmiddeleninteracties en het belang van het verstrekken van een lijst van voorgeschreven en niet-voorgeschreven geneesmiddelen aan hun zorgverlener .

Embryofoetale toxiciteit

Adviseer mannelijke patiënten met vrouwelijke partners met voortplantingspotentieel om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van cabazitaxel injectie .

Nonklinische toxicologie

Carcinogenese, mutagenese, aantasting van de vruchtbaarheid

Langetermijnstudies op dieren zijn niet uitgevoerd om het carcinogene potentieel van cabazitaxel te evalueren.

Cabazitaxel was positief voor clastogenese in de in vivo micronucleustest, waarbij bij ratten een toename van micronuclei werd geïnduceerd bij doses ≥ 0,5 mg/kg. Cabazitaxel verhoogde numerieke afwijkingen met of zonder metabole activering in een in vitro test met menselijke lymfocyten, hoewel geen inductie van structurele afwijkingen werd waargenomen. Cabazitaxel induceerde geen mutaties in de bacteriële omgekeerde mutatietest (Ames). De positieve in-vivo-genotoxiciteitsbevindingen komen overeen met de farmacologische activiteit van de verbinding (remming van tubulinedepolymerisatie).

In een vruchtbaarheidsonderzoek uitgevoerd bij vrouwelijke ratten met cabazitaxeldoses van 0,05, 0,1 of 0,2 mg/kg/dag was er geen effect van toediening van het geneesmiddel op paringsgedrag of het vermogen om zwanger te worden. In toxicologisch onderzoek met herhaalde toediening van cabazitaxel bij ratten, met intraveneuze toediening eenmaal per drie weken gedurende maximaal 6 maanden, werd atrofie van de baarmoeder waargenomen bij een dosis van 5 mg/kg (ongeveer de AUC bij kankerpatiënten bij de aanbevolen dosis voor de mens) samen met necrose van de corpora lutea bij doses ≥1 mg/kg (ongeveer 0,2 maal de AUC bij de klinische dosis voor de mens).2 maal de AUC bij de klinisch aanbevolen dosis voor de mens).

In een vruchtbaarheidsonderzoek bij mannelijke ratten had cabazitaxel geen effect op de paringsprestaties of de vruchtbaarheid bij doses van 0,05, 0,1, of 0,2 mg/kg/dag. In toxicologisch onderzoek met herhaalde toediening van cabazitaxel, eenmaal per drie weken intraveneus gedurende maximaal negen maanden, werd bij ratten degeneratie van de zaadblaasjes en atrofie van de zaadbuisjes in de testis waargenomen bij een dosis van 1 mg/kg (ongeveer 0,2 maal de AUC bij patiënten bij de aanbevolen dosis voor de mens), en werd minimale testiculaire degeneratie (minimale epitheliale necrose van enkele cellen in de epididymis) waargenomen bij honden die werden behandeld bij een dosis van 0,5 mg/kg (ongeveer 0,1 maal de AUC bij patiënten bij de aanbevolen dosis voor de mens).5 mg/kg (ongeveer 0,1 maal de AUC bij patiënten bij de aanbevolen menselijke dosis).

Gebruik bij specifieke bevolkingsgroepen

Zwangerschap

Samenvatting van de risico’s

JEVTANA is gecontra-indiceerd voor gebruik bij zwangere vrouwen omdat het geneesmiddel schade aan de foetus kan toebrengen en mogelijk verlies van de zwangerschap kan veroorzaken. JEVTANA is niet geïndiceerd voor gebruik bij vrouwelijke patiënten. Er zijn geen gegevens bij de mens over het gebruik van cabazitaxelinjectie bij zwangere vrouwen. In reproductiestudies bij dieren veroorzaakte intraveneuze toediening van cabazitaxel bij zwangere ratten tijdens de organogenese embryonale en foetale sterfte bij doses lager dan de maximale aanbevolen dosis voor de mens .

Data

Animal data

In een vroege embryonale ontwikkelingstoxiciteitsstudie bij ratten werd cabazitaxel intraveneus toegediend gedurende 15 dagen voorafgaand aan de paring tot en met dag 6 van de zwangerschap, wat resulteerde in een toename van pre-implantatieverlies bij 0.2 mg/kg/dag en een toename van vroege resorpties bij ≥0,1 mg/kg/dag (respectievelijk ongeveer 0,06 en 0,02 maal de Cmax bij patiënten bij de aanbevolen dosis voor de mens).

In een onderzoek naar embryofoetale ontwikkelingstoxiciteit bij ratten veroorzaakte cabazitaxel maternale en embryofoetale toxiciteit, bestaande uit verhoogd postimplantatieverlies, embryonale sterfte en foetale sterfte bij intraveneuze toediening in een dosis van 0,16 mg/kg/dag (ongeveer 0,02 maal de Cmax bij patiënten bij de aanbevolen dosis voor de mens).06 maal de Cmax bij patiënten bij de aanbevolen dosis voor de mens). Bij doses ≥ 0,08 mg/kg werd een gemiddeld lager geboortegewicht van de foetus waargenomen, dat gepaard ging met vertraagde skeletbevestiging. Cabazitaxel passeerde de placentabarrière binnen 24 uur na een eenmalige intraveneuze toediening van 0,08 mg/kg aan zwangere ratten op zwangerschapsdag 17. Een dosis van 0,08 mg/kg bij ratten resulteerde in een Cmax die ongeveer 0,02 maal zo hoog was als die welke bij patiënten werd waargenomen bij de aanbevolen dosis voor de mens. Toediening van cabazitaxel resulteerde niet in foetale afwijkingen bij ratten of konijnen bij blootstellingsniveaus die aanzienlijk lager waren dan de verwachte menselijke blootstellingen.

Lactatie

Risicosamenvatting

JEVTANA is niet geïndiceerd voor gebruik bij vrouwelijke patiënten. Er is geen informatie beschikbaar over de aanwezigheid van cabazitaxel in de menselijke melk, de effecten van het geneesmiddel op de zuigeling die borstvoeding krijgt, of de effecten van het geneesmiddel op de melkproductie. Cabazitaxel of cabazitaxel-metabolieten worden uitgescheiden in de moedermelk van zogende ratten .

Data

Diergegevens

In een melkuitscheidingsonderzoek werd radioactiviteit gerelateerd aan cabazitaxel gedetecteerd in de magen van zogende pups binnen 2 uur na een eenmalige intraveneuze toediening van cabazitaxel aan zogende ratten bij een dosis van 0,08 mg/kg (ongeveer 0,02 maal de Cmax bij patiënten bij de aanbevolen dosis voor de mens). Deze was 24 uur na de dosis aantoonbaar. Er werd berekend dat ongeveer 1,5% van de aan de moeder toegediende dosis in de moedermelk werd afgegeven.

Vrouwen en mannen met voortplantingspotentieel

Verhoedsmiddelen

Vrouwen

Gebaseerd op bevindingen in voortplantingsstudies bij dieren, adviseren wij mannelijke patiënten met vrouwelijke partners met voortplantingspotentieel om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis JEVTANA .

Onvruchtbaarheid

mannen

Gebaseerd op dierlijke toxicologische studies, kan de injectie van cabazitaxel de menselijke vruchtbaarheid schaden bij mannen met voortplantingspotentieel .

Pediatrisch gebruik

De veiligheid en werkzaamheid van JEVTANA bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.

JEVTANA werd geëvalueerd bij 39 pediatrische patiënten (leeftijd 3 tot 18 jaar) die profylactisch GCSF kregen. De maximaal getolereerde dosis (MTD) was 30 mg/m2 intraveneus gedurende 1 uur op dag 1 van een cyclus van 21 dagen bij pediatrische patiënten met solide tumoren op basis van de dosis-limiterende toxiciteit (DLT) van febriele neutropenie. Er werden geen objectieve responsen waargenomen bij 11 patiënten met refractair hooggradig glioom (HGG) of diffuus intrinsiek pontine glioom (DIPG). Eén patiënt had een partiële respons onder de 9 patiënten met ependymoom.

Infusiegerelateerde/overgevoeligheidsreacties werden waargenomen bij 10 patiënten (26%). Drie patiënten ervoeren ernstige bijwerkingen van anafylactische reactie. De incidentie van infusiegerelateerde/overgevoeligheidsreacties nam af met steroïde premedicatie. De meest voorkomende behandelings-emergente bijwerkingen waren vergelijkbaar met die bij volwassenen.

Op basis van de farmacokinetische analyse van de populatie, uitgevoerd met gegevens van 31 pediatrische patiënten met kanker (leeftijd 3 tot 18 jaar), waren de klaringen per lichaamsoppervlak vergelijkbaar met die bij volwassenen.

Geriatrisch gebruik

In de TROPIC-studie waren van de 371 patiënten met prostaatkanker die om de drie weken met JEVTANA plus prednison werden behandeld, 240 patiënten (64,7%) 65 jaar en ouder, terwijl 70 patiënten (18,9%) 75 jaar en ouder waren. Er werden geen algemene verschillen in effectiviteit waargenomen tussen patiënten ≥65 jaar en jongere patiënten. Oudere patiënten (≥65 jaar) kunnen een grotere kans hebben op bepaalde bijwerkingen. De incidentie van overlijden door andere oorzaken dan ziekteprogressie binnen 30 dagen na de laatste dosis cabazitaxel was hoger bij patiënten die 65 jaar of ouder waren in vergelijking met jongere patiënten. De incidentie van graad 3-4 neutropenie en febriele neutropenie was hoger bij patiënten die 65 jaar of ouder waren in vergelijking met jongere patiënten. De volgende bijwerkingen van graad 1-4 werden gemeld met percentages ≥5% hoger bij patiënten van 65 jaar of ouder in vergelijking met jongere patiënten: vermoeidheid (40% vs 30%), neutropenie (97% vs 89%), asthenie (24% vs 15%), pyrexie (15% vs 8%), duizeligheid (10% vs 5%), urineweginfectie (10% vs 3%), en dehydratie (7% vs 2%), respectievelijk.

In de PROSELICA-studie waren de graad 1-4 bijwerkingen die werden gemeld met percentages van ten minste 5% hoger bij patiënten van 65 jaar of ouder in vergelijking met jongere patiënten: diarree (43% vs 33%), vermoeidheid (30% vs 19%), asthenie (22% vs 13%), constipatie (20% vs 13%), klinische neutropenie (13% vs 6%), febriele neutropenie (11% vs 5%), en dyspneu (10% vs 3%).

Op basis van een farmacokinetische analyse van de populatie werd geen significant verschil waargenomen in de farmacokinetiek van cabazitaxel tussen patiënten <65 jaar (n=100) en ouder (n=70).

Nierfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctiestoornis die geen hemodialyse nodig hebben. Patiënten die zich presenteren met nierziekte in het eindstadium (creatinineklaring CLCR <15 ml/min/1,73 m2), moeten tijdens de behandeling zorgvuldig worden gecontroleerd.

Hepatic Impairment

Cabazitaxel wordt uitgebreid gemetaboliseerd in de lever. Patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (totaal bilirubine >1 tot ≤1,5 × ULN of AST >1,5 × ULN) moeten een JEVTANA-dosis van 20 mg/m2 krijgen. Toediening van cabazitaxel aan patiënten met een lichte leverfunctiestoornis moet met voorzichtigheid gebeuren en de veiligheid moet nauwlettend in de gaten worden gehouden. De maximaal getolereerde dosis bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis (totaal bilirubine >1,5 tot ≤3,0 × ULN en AST = elke) was 15 mg/m2, maar de werkzaamheid bij dit dosisniveau was onbekend. JEVTANA is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (totaal bilirubine >3 × ULN) .