Informatie over geneesmiddelen voor de consument

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Fluconazol is een remmer van het cytochroom P450-systeem, met name de CYP2C- en in mindere mate de CYP3A-isovormen. Gelijktijdige toediening van fluconazol met sommige andere geneesmiddelen die voornamelijk door deze P450-isovormen worden gemetaboliseerd, kan leiden tot veranderde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen, waardoor de therapeutische werking en/of het bijwerkingenprofiel kunnen veranderen. Er zijn mogelijkheden dat andere geneesmiddelen het metabolisme van fluconazol beïnvloeden en dat fluconazol het metabolisme van andere geneesmiddelen beïnvloedt. In vitro-onderzoeken uitgevoerd in menselijke levermicrosomen tonen aan dat de mate van remming van CYP3A-isovormen het laagst is met fluconazol, in vergelijking met ketoconazol en itraconazol.
Clinisch of potentieel significante geneesmiddelinteracties zijn waargenomen tussen fluconazol en de volgende middelen: kortwerkende benzodiazepinen, cisapride, cumarine-type anticoagulantia, cyclosporine, hydrochloorthiazide, orale hypoglykemica, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, tacrolimus en theofylline. Deze worden hieronder in meer detail beschreven. De hieronder beschreven interacties tussen geneesmiddelen omvatten zowel interacties die worden gemedieerd door effecten op het P450-metabolisme als interacties die worden gemedieerd door andere mechanismen.

Effecten van andere geneesmiddelen op fluconazol.

De blootstelling aan fluconazol wordt aanzienlijk verhoogd door de gelijktijdige toediening van het volgende middel:

Hydrochloorthiazide.

Gelijktijdige orale toediening van fluconazol 100 mg en hydrochloorthiazide 50 mg gedurende tien dagen bij normale vrijwilligers resulteerde in een toename van 41% in Cmax en een toename van 43% in oppervlakte onder de curve (AUC) van fluconazol, vergeleken met fluconazol dat alleen werd gegeven. Over het geheel genomen waren de plasmaconcentraties van fluconazol ongeveer 3,26 tot 6,52 micromol/L hoger bij gelijktijdige toediening van een diureticum. Deze veranderingen zijn toe te schrijven aan een gemiddelde nettoverlaging van ongeveer 20% in de renale klaring van fluconazol.

De blootstelling aan fluconazol wordt aanzienlijk verlaagd door gelijktijdige toediening van het volgende middel.

Rifampicine.

Toediening van een enkele orale dosis fluconazol 200 mg na chronische toediening van rifampicine resulteerde in een 25% lagere AUC en een 20% kortere halfwaardetijd van fluconazol bij normale vrijwilligers. Afhankelijk van de klinische omstandigheden moet een verhoging van de dosis fluconazol worden overwogen wanneer het samen met rifampicine wordt toegediend.

Minder of geen significante farmacokinetische interacties die geen aanpassing van de dosering vereisen.

Gastro-intestinale geneesmiddelen.

Bij nuchtere normale vrijwilligers lijkt de absorptie van oraal toegediend fluconazol niet te worden beïnvloed door middelen die de pH van de maag verhogen. Eenmalige toediening van fluconazol 100 mg met cimetidine 400 mg resulteerde in een 13% verlaging van de AUC en een 21% verlaging van de Cmax van fluconazol. Toediening van een antacidum dat aluminium- en magnesiumhydroxiden bevat onmiddellijk voorafgaand aan een eenmalige dosis fluconazol 100 mg had geen effect op de absorptie of eliminatie van fluconazol.

Effecten van fluconazol op andere geneesmiddelen.

Fluconazol is een krachtige remmer van cytochroom P450 (CYP) iso-enzym 2C9 en 2C19 en een matige remmer van CYP3A4. Naast de hieronder vermelde waargenomen/gedocumenteerde interacties bestaat er een risico op verhoogde plasmaconcentratie van andere verbindingen die worden gemetaboliseerd door CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4 bij gelijktijdige toediening van fluconazol. Daarom moet voorzichtigheid worden betracht bij het gebruik van deze combinaties en moeten de patiënten zorgvuldig worden gecontroleerd. Het enzymremmende effect van fluconazol houdt 4-5 dagen aan na staken van de fluconazolbehandeling vanwege de lange halfwaardetijd van fluconazol (zie rubriek 4.3 Contra-indicaties).

Alfentanil.

In een onderzoek is een verlaging van de klaring en het verdelingsvolume waargenomen, evenals een verlenging van de t1/2 van alfentanil na gelijktijdige behandeling met fluconazol. Een mogelijk werkingsmechanisme is de remming van CYP3A4 door fluconazol. Doseringsaanpassing van alfentanil kan noodzakelijk zijn.

Amiodaron.

Gelijktijdige toediening van fluconazol met amiodaron kan resulteren in remming van het amiodaronmetabolisme. Gebruik van amiodaron is in verband gebracht met QT-verlenging. Gelijktijdige toediening van fluconazol en amiodaron is gecontra-indiceerd, met name bij hoge doses fluconazol (800 mg) (zie rubriek 4.3 Contra-indicaties).

Amitriptyline, nortriptyline.

Fluconazol verhoogt het effect van amitriptyline en nortriptyline. 5-nortriptyline en/of S-amitriptyline kunnen worden gemeten bij aanvang van de combinatietherapie en na een week. De dosering amitriptyline/nortriptyline moet zo nodig worden aangepast.

Amphotericine B.

Gelijktijdige toediening van fluconazol en amphotericine B bij geïnfecteerde normale en immunosuppressieve muizen liet de volgende resultaten zien: een klein additief antischimmeleffect bij systemische infectie met C. albicans, geen interactie in intracraniële infectie met Cryptococcus neoformans, en antagonisme van de twee geneesmiddelen in systemische infectie met A. fumigatus. De klinische betekenis van resultaten verkregen in deze twee studies is onbekend.

Gezamenlijk gebruik van de volgende middelen met fluconazol is gecontra-indiceerd.

Astemizol.

Gelijktijdige toediening van fluconazol met astemizol kan de klaring van astemizol verminderen. De resulterende verhoogde plasmaconcentraties van astemizol kunnen leiden tot QT-verlenging en zeldzame voorvallen van torsades de pointes. Gelijktijdige toediening van fluconazol en astemizol is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3 Contra-indicaties).

Cisapride.

Fluconazol 200 mg per dag verhoogde de AUC en Cmax van cisapride (20 mg viermaal daags) zowel na een enkele dosis (AUC verhoogd met 101% en Cmax verhoogd met 91%) als na meerdere doses (AUC verhoogd met 192% en Cmax verhoogd met 154%). Er werd een significante verlenging van het QTc-interval geregistreerd. Cardiale voorvallen, waaronder torsades de pointes, zijn gemeld bij patiënten die fluconazol en cisapride gelijktijdig kregen. In de meeste van deze gevallen lijken de patiënten aanleg te hebben voor aritmieën of hadden ze een ernstige onderliggende ziekte. Gelijktijdige toediening van cisapride is gecontra-indiceerd bij patiënten die fluconazol krijgen (zie rubriek 4.3 Contra-indicaties).

Terfenadine.

Vanwege het optreden van ernstige hartritmestoornissen secundair aan verlenging van het QTc-interval bij patiënten die azol-antischimmelmiddelen krijgen in combinatie met terfenadine, zijn er interactiestudies uitgevoerd. In één onderzoek met een dosis fluconazol van 200 mg per dag werd geen verlenging van het QTc-interval aangetoond. Een ander onderzoek naar een dosis fluconazol van 400 en 800 mg per dag toonde aan dat fluconazol in doses van 400 mg per dag of meer de plasmaspiegels van terfenadine bij gelijktijdige inname aanzienlijk verhoogt. Het gecombineerd gebruik van fluconazol in doses van 400 mg terfenadine of hoger is gecontra-indiceerd. De gelijktijdige toediening van fluconazol bij doses lager dan 400 mg per dag met terfenadine dient zorgvuldig te worden gecontroleerd (zie rubriek 4.3 Contra-indicaties).

Pimozide.

Hoewel niet onderzocht in vitro of in vivo, kan gelijktijdige toediening van fluconazol met pimozide resulteren in remming van het pimozide-metabolisme. Verhoogde pimozide plasmaconcentraties kunnen leiden tot QTc-verlenging en zeldzame voorvallen van torsades de pointes. Gelijktijdige toediening van fluconazol en pimozide is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3 Contra-indicaties).

Quinidine.

Hoewel niet onderzocht in vitro of in vivo, kan gelijktijdige toediening van fluconazol met kinidine resulteren in remming van het kinidinemetabolisme. Het gebruik van kinidine is in verband gebracht met QT-verlenging en zeldzame voorvallen van torsade de pointes. Gelijktijdige toediening van fluconazol en kinidine is gecontra-indiceerd.

Gelijktijdig gebruik van de volgende andere geneesmiddelen kan niet worden aanbevolen.

Erytromycine.

Gelijktijdig gebruik van fluconazol en erytromycine kan het risico op cardiotoxiciteit (verlengd QT-interval, torsades de pointes) en dientengevolge plotselinge hartdood verhogen. Gelijktijdige toediening van fluconazol en erytromycine is gecontra-indiceerd.

Anticoagulantia.

Zorgvuldige controle van de protrombinetijd bij patiënten die fluconazol en indanedione anticoagulantia krijgen, wordt aanbevolen.

Interactie van fluconazol met de volgende middelen kan leiden tot verhoogde blootstelling aan deze geneesmiddelen. Zorgvuldige controle en/of aanpassing van de dosering moet worden overwogen.

Calciumkanaalblokkers.

Bepaalde dihydropyridine calciumkanaalantagonisten (nifedipine, isradipine, amlodipine, verapamil en felodipine) worden gemetaboliseerd door CYP3A4. Fluconazol heeft het vermogen om de systemische blootstelling van de calciumkanaalantagonisten te verhogen. Frequente controle op bijwerkingen wordt aanbevolen.

Carbamazepine.

Azoolantifungalen kunnen de plasmaconcentraties van carbamazepine verhogen. Fluconazol remt het metabolisme van carbamazepine en er is een stijging van serumcarbamazepine met 30% waargenomen. Aangezien hoge plasmaconcentraties van carbamazepine en/of carbamazepine-10,11-epoxy kunnen leiden tot bijwerkingen (bijv. duizeligheid, sufheid, ataxie, diplopie), moet de dosering van carbamazepine dienovereenkomstig worden aangepast en/of moeten de plasmaconcentraties worden gecontroleerd wanneer het gelijktijdig met fluconazol wordt gebruikt.

Celecoxib.

Tijdens gelijktijdige behandeling met fluconazol (200 mg per dag) en celecoxib (200 mg) stegen de celecoxib Cmax en AUC met respectievelijk 68% en 134%. Bij combinatie met fluconazol kan de helft van de celecoxib-dosis nodig zijn.

Ciclosporine.

Fluconazol verhoogt de concentratie en AUC van ciclosporine aanzienlijk. Deze combinatie kan worden gebruikt door de dosering van ciclosporine te verlagen, afhankelijk van de ciclosporineconcentratie.

Cyclophosphamide.

Combinatietherapie met cyclofosfamide en fluconazol leidt tot verhoging van serumbilirubine en serumcreatinine. De combinatie kan worden gebruikt met verhoogde aandacht voor het risico van verhoogd serumbilirubine en serumcreatinine.

Everolimus.

Hoewel niet in vivo of in vitro onderzocht, kan fluconazol de serumconcentraties van everolimus verhogen door remming van CYP3A4.

Fentanyl.

Er werd één fataal geval van mogelijke fentanyl-fluconazoolinteractie gemeld. De auteur oordeelde dat de patiënt aan fentanyl-intoxicatie was overleden. Bovendien werd in een gerandomiseerde cross-overstudie met twaalf gezonde vrijwilligers aangetoond dat fluconazol de eliminatie van fentanyl aanzienlijk vertraagde. Verhoogde fentanylconcentratie kan leiden tot ademhalingsdepressie.

Halofantrine.

Fluconazol kan de plasmaconcentratie van halofantrine verhogen door een remmend effect op CYP3A4. Gelijktijdig gebruik van fluconazol en halofantrine kan het risico op cardiotoxiciteit (verlengd QT-interval, torsades de pointes) en dientengevolge plotse hartdood verhogen. Deze combinatie dient te worden vermeden.

HMG-CoA-reductaseremmers.

Het risico op myopathie en rhabdomyolyse neemt toe wanneer fluconazol gelijktijdig wordt toegediend met HMG-CoA-reductaseremmers die worden gemetaboliseerd via CYP3A4, zoals atorvastatine en simvastatine, of via CYP2C9, zoals fluvastatine. Indien gelijktijdige therapie noodzakelijk is, dient de patiënt te worden geobserveerd op symptomen van myopathie en rhabdomyolyse en dient creatinekinase te worden gecontroleerd. HMG-CoA-reductaseremmers moeten worden gestaakt als een duidelijke stijging van creatinekinase wordt waargenomen of als myopathie/rhabdomyolyse wordt gediagnosticeerd of vermoed.

Losartan.

Fluconazol remt het metabolisme van losartan tot de actieve metaboliet (E-3174) die verantwoordelijk is voor het grootste deel van het angiotensine II-receptorantagonisme dat optreedt tijdens de behandeling met losartan. Patiënten moeten hun bloeddruk voortdurend laten controleren.

Methadon.

Fluconazol kan de serumconcentratie van methadon verhogen. Aanpassing van de dosering van methadon kan noodzakelijk zijn.

Non-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen.

De Cmax en AUC van flurbiprofen waren verhoogd met respectievelijk 23% en 81% bij gelijktijdige toediening met fluconazol in vergelijking met toediening van flurbiprofen alleen. Evenzo was de Cmax en AUC van het farmacologisch actieve isomeer verhoogd met respectievelijk 15% en 82%, wanneer fluconazol werd toegediend met racemische ibuprofen (400 mg) in vergelijking met toediening van racemische ibuprofen alleen.
Hoewel niet specifiek onderzocht, heeft fluconazol de potentie om de systemische blootstelling te verhogen van andere NSAID’s die worden gemetaboliseerd door CYP2C9 (bijv. naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Frequente controle op bijwerkingen en toxiciteit gerelateerd aan NSAID’s wordt aanbevolen. Aanpassing van de dosering van NSAID’s kan nodig zijn.

Oorale hypoglykemische middelen.

De effecten van fluconazol op de farmacokinetiek van de orale hypoglykemische sulfonylureummiddelen tolbutamide, glipizide en glibenclamide werden onderzocht in drie placebogecontroleerde cross-overonderzoeken bij normale vrijwilligers. Alle proefpersonen kregen de sulfonylureum alleen en na behandeling met fluconazol 100 mg als een enkele dagelijkse orale dosis gedurende zeven dagen. Fluconazoltoediening resulteerde in significante toenames in Cmax en AUC van het sulfonylureum. Verschillende proefpersonen in deze drie studies ervoeren symptomen die consistent waren met hypoglykemie. In het onderzoek met glibenclamide hadden verscheidene vrijwilligers orale glucosebehandeling nodig. Wanneer fluconazol en sulfonylureum gelijktijdig worden toegediend, moeten de bloedglucoseconcentraties zorgvuldig worden gecontroleerd en moet de dosis van het sulfonylureum dienovereenkomstig worden aangepast.

Phenytoïne.

Fluconazol remt het hepatisch metabolisme van fenytoïne. Bij gelijktijdige toediening moet de serumfenytoïneconcentratie worden gecontroleerd om fenytoïnevergiftiging te voorkomen.

Prednison.

Er is een geval gemeld waarin een levergetransplanteerde patiënt die werd behandeld met prednison acute bijnierschorsinsufficiëntie ontwikkelde toen een drie maanden durende therapie met fluconazol werd stopgezet. Het staken van fluconazol veroorzaakte vermoedelijk een verhoogde CYP3A4-activiteit die leidde tot een verhoogd metabolisme van prednison. Patiënten die langdurig met fluconazol en prednison worden behandeld, moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op bijnierschorsinsufficiëntie wanneer fluconazol wordt gestaakt.

Rifabutine.

Er zijn meldingen dat er een interactie bestaat wanneer fluconazol gelijktijdig met rifabutine wordt toegediend, wat leidt tot verhoogde serumspiegels van rifabutine tot 80%. Er zijn meldingen geweest van uveïtis bij patiënten aan wie fluconazol en rifabutine gelijktijdig werden toegediend. Patiënten die gelijktijdig rifabutine en fluconazol krijgen, dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd.

Kortwerkende benzodiazepinen.

Studies bij mensen hebben veranderingen in de farmacokinetiek en klinische effecten van midazolam gerapporteerd die afhankelijk zijn van de dosering en de toedieningsweg. Eenmalige doses fluconazol 150 mg resulteerden in bescheiden toenames in midazolamconcentraties en psychomotorische effecten na orale toediening van 10 mg die mogelijk klinisch niet significant zijn. Bij doseringen gebruikt voor de behandeling van systemische mycosen resulteerde fluconazol in substantiële toenames in midazolamconcentraties en psychomotorische effecten na orale toediening van midazolam 7,5 mg, maar slechts bescheiden toenames die waarschijnlijk niet klinisch significant zijn na intraveneuze infusie van midazolam 0,05 mg/kg. Dit effect op midazolam lijkt meer uitgesproken te zijn na orale toediening van fluconazol dan bij intraveneus toegediende fluconazol. Er zijn meldingen geweest van slaperigheid en bewustzijnsstoornissen bij patiënten die fluconazol innemen voor systemische mycosen en triazolam. In de meeste van deze gevallen hadden de patiënten echter ernstige onderliggende ziekten en/of gelijktijdige therapieën die zouden kunnen hebben bijgedragen aan de gemelde voorvallen, en een verband met een fluconazol-triazolam-interactie is niet vastgesteld. Indien gelijktijdige benzodiazepinetherapie noodzakelijk is bij patiënten die met fluconazol worden behandeld, moet worden overwogen de benzodiazepinedosering te verlagen, en de patiënten moeten op passende wijze worden gecontroleerd. Fluconazol verhoogt de AUC van triazolam (eenmalige dosis) met ongeveer 50% Cmax met 20-32% en verhoogt de halfwaardetijd met 25-50% als gevolg van de remming van het metabolisme van triazolam. Doseringsaanpassingen van triazolam kunnen noodzakelijk zijn.

Saquinavir.

Fluconazol verhoogt de AUC van saquinavir met ongeveer 50%, verhoogt de Cmax met ongeveer 55% en verlaagt de klaring van saquinavir met ongeveer 50% als gevolg van remming van het hepatisch metabolisme van saquinavir door CYP3A4 en remming van P-glycoproteïne. Doseringsaanpassing van saquinavir kan noodzakelijk zijn.

Sirolimus.

Fluconazol verhoogt de plasmaconcentraties van sirolimus, vermoedelijk door remming van het metabolisme van sirolimus via CYP3A4 en P-glycoproteïne. Deze combinatie kan worden gebruikt met een aanpassing van de dosering van sirolimus, afhankelijk van de effect-/concentratiemetingen.

Sulfonylureas.

Van fluconazol is aangetoond dat het de serumhalfwaardetijd verlengt van gelijktijdig toegediende orale sulfonylureas (bijv. chloorpropamide, glibenclamide, glipizide, tolbutamide) bij gezonde vrijwilligers. Frequente controle van de bloedglucose en passende verlaging van de sulfonylureumdosering wordt aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening.

Tacrolimus.

Fluconazol kan de serumconcentraties van oraal toegediend tacrolimus tot 5 maal verhogen als gevolg van remming van het tacrolimusmetabolisme via CYP3A4 in de darmen. Er zijn geen significante farmacokinetische veranderingen waargenomen wanneer tacrolimus intraveneus wordt toegediend. Verhoogde tacrolimusspiegels zijn in verband gebracht met nefrotoxiciteit. De dosering van oraal toegediende tacrolimus moet worden verlaagd afhankelijk van de tacrolimusconcentratie.

Theofylline.

In een placebogecontroleerde interactiestudie resulteerde de toediening van fluconazol 200 mg gedurende 14 dagen in een daling van de gemiddelde plasmaklaring van theofylline met 18%. Patiënten die hoge doses theofylline krijgen of bij wie anderszins een verhoogd risico op toxiciteit van theofylline bestaat, dienen tijdens de toediening van fluconazol te worden geobserveerd op tekenen van toxiciteit van theofylline en de therapie dient naar behoren te worden aangepast indien zich tekenen van toxiciteit ontwikkelen.

Tofacitinib.

De blootstelling aan tofacitinib is verhoogd wanneer tofacitinib gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die resulteren in zowel matige remming van CYP3A4 als krachtige remming van CYP2C19 (bv. fluconazol). Doseringsaanpassing van tofacitinib kan noodzakelijk zijn.

Vinca-alkaloïden.

Hoewel niet onderzocht, kan fluconazol de plasmaspiegels van de vinca-alkaloïden (bijv. vincristine en vinblastine) verhogen en leiden tot neurotoxiciteit, wat mogelijk het gevolg is van een remmend effect van CYP3A4.

Vitamine A.

Op grond van een gevalsbeschrijving bij één patiënt die een combinatietherapie kreeg met all-trans-retinoïdezuur (een zure vorm van vitamine A) en fluconazol, zijn er CNS-gerelateerde bijwerkingen ontstaan in de vorm van pseudotumor cerebri, die verdween na het staken van de fluconazolbehandeling. Deze combinatie kan worden gebruikt, maar er dient rekening te worden gehouden met de incidentie van CNS-gerelateerde bijwerkingen.

Voriconazol.

(CYP2C9-, CYP2C19- en CYP3A4-remmer). Gelijktijdige toediening van voriconazol en fluconazol in welke dosis dan ook wordt niet aanbevolen.

Warfarine.

Een eenmalige dosis warfarine 15 mg toegediend aan normale vrijwilligers, na 14 dagen oraal toegediend fluconazol 200 mg, resulteerde in een 12% toename van de protrombinetijdrespons (oppervlakte onder de protrombinetijd, tijdcurve). Bij één op de 13 proefpersonen was sprake van een tweevoudige toename van de protrombinetijdrespons. In postmarketingervaring, zoals met andere azool antischimmelmiddelen, zijn bloedingsgebeurtenissen (blauwe plekken, epistaxis, gastro-intestinale bloedingen, hematurie en melaena) gerapporteerd in verband met toename van de protrombinetijd bij patiënten die fluconazol gelijktijdig met warfarine kregen. Zorgvuldige controle van de protrombinetijd bij patiënten die fluconazol en cumarine-type anticoagulantia krijgen wordt aanbevolen.

Zidovudine.

Fluconazol verhoogt de Cmax en AUC van zidovudine met respectievelijk 85% en 75% als gevolg van een afname van de orale zidovudineklaring met ongeveer 45%. De halfwaardetijd van zidovudine werd eveneens verlengd met ongeveer 128% na combinatietherapie met fluconazol. Patiënten die deze combinatie krijgen, moeten worden gecontroleerd op de ontwikkeling van zidovudine-gerelateerde bijwerkingen. Doseringsverlaging van zidovudine kan worden overwogen.

Mindere of geen significante farmacokinetische interacties die geen aanpassing van de dosering vereisen.

Oorale anticonceptiva.

Orale anticonceptiva werden toegediend als een enkele dosis zowel vóór als na orale toediening van fluconazol 50 mg eenmaal daags gedurende tien dagen bij tien gezonde vrouwen. Er was geen significant verschil in de AUC van ethinyloestradiol of levonorgestrel na de toediening van fluconazol 50 mg. De gemiddelde toename in ethinyloestradiol AUC was 6% (bereik: -47 tot 108%) en levonorgestrel AUC nam toe met 17% (bereik: -33 tot 141%).
In een tweede onderzoek kregen 25 normale vrouwen gedurende twee perioden van tien dagen dagelijks een dosis fluconazol 200 mg of placebo. De behandelingscycli lagen een maand uit elkaar, waarbij alle proefpersonen fluconazol kregen tijdens de ene cyclus en placebo tijdens de andere. Op de laatste behandelingsdag (dag 10) van beide cycli werden enkele doses van een oraal anticonceptietablet met levonorgestrel en ethinyloestradiol toegediend. Na toediening van fluconazol 200 mg was de gemiddelde procentuele toename in AUC voor levonorgestrel vergeleken met placebo 25% (bereik: -12 tot 82%) en de gemiddelde procentuele toename voor ethinyloestradiol vergeleken met placebo 38% (bereik: -11 tot 101%). Beide stijgingen waren statistisch significant verschillend van placebo.
In een derde studie kregen 21 gezonde vrouwen wekelijkse doses fluconazol 300 mg en eenmalige doses ethinyloestradiol 35 microgram en norethindrone 0,5 mg. De AUC van ethinyloestradiol was verhoogd met 24% (bereik: 3 tot 59%) en de AUC van norethindrone was verhoogd met 13% (bereik: -5 tot 36%).
Meervoudige doses fluconazol kunnen de blootstelling aan hormoonspiegels verhogen bij vrouwen die orale anticonceptiva gebruiken en het is onwaarschijnlijk dat dit leidt tot een verminderde werkzaamheid van het orale anticonceptiemiddel.

Tweezijdige interacties. Geringe of geen significante farmacokinetische interacties die geen aanpassing van de dosering vereisen.

Azithromycine.

In een open-label, gerandomiseerd, drieweg kruisonderzoek bij 18 gezonde proefpersonen werd het effect van een enkele orale dosis azitromycine 1200 mg op de farmacokinetiek van een enkele orale dosis fluconazol 800 mg beoordeeld, evenals de effecten van fluconazol op de farmacokinetiek van azitromycine. De geschatte verhouding van de gemiddelde AUC van fluconazol gelijktijdig toegediend met azithromycine tot fluconazol alleen toegediend was 101%. De geschatte verhouding van de gemiddelde AUC van azitromycine in combinatie met fluconazol tot azitromycine dat alleen werd toegediend, bedroeg 107%. De geschatte verhouding van de gemiddelde Cmax van fluconazol toegediend in combinatie met azithromycine tot fluconazol alleen toegediend was 104%. De geschatte verhouding van de gemiddelde Cmax van azitromycine in combinatie met fluconazol tot azitromycine dat alleen wordt toegediend, was 82%. Zie tabel 2.