Hoe werkt Prozac?

Wat is het nut van neurowetenschap? Waarom geven we miljarden dollars uit om die drie kilo vlees in ons hoofd te onderzoeken? Natuurlijk, de menselijke natuur is interessant en zelfkennis is een deugdzaam streven, maar laten we eerlijk zijn: we bestuderen de hersenen omdat we niet dood willen. Omdat we genezing willen voor vreselijke aandoeningen. Omdat we wanhopig depressie, verslaving en dementie willen voorkomen. De enige manier om de enorme kosten van biomedisch onderzoek te rechtvaardigen is geneeskunde.

Hier is het slechte nieuws: ik denk dat de neurowetenschap haar therapeutisch potentieel nog niet heeft waargemaakt. We hebben de laatste jaren verbazingwekkend veel geleerd over de hersenen – een tien jaar oud leerboek is totaal verouderd – maar al deze glimmende nieuwe kennis heeft ons nog niet kunnen genezen. Het resultaat is dat we nog steeds vastzitten aan pillen en behandelingen die frustrerend ineffectief zijn.

Bekijk depressie eens. Elk jaar wordt ongeveer 7 procent van ons in meer of mindere mate getroffen door de afschuwelijke mentale toestand die William Styron beschreef als een “grijze motregen van verschrikking … een storm van duisternis”. Dit is een groot maatschappelijk probleem, en daarom werden in 2010 in Amerika 24,4 miljoen recepten gevuld voor fluoxetine (de generieke versie van Prozac).

Het eerste wat over fluoxetine moet worden gezegd, is dat het een oud medicijn is, dat in de vroege jaren zeventig werd geïntroduceerd. (Zoals veel medische behandelingen, werd het grotendeels bij toeval ontdekt, toen onderzoekers zich realiseerden dat een gewone anti-histamine antidepressieve eigenschappen had). Tot voor kort gingen wetenschappers ervan uit dat ze wisten hoe fluoxetine/Prozac werkte. Het verhaal was simpel: depressie is het gevolg van een neurotransmitter onevenwichtigheid in de hersenen, waarbij patiënten lijden aan een tekort aan chemisch geluk. De kleine blauwe pilletjes vrolijken ons op omdat ze de hersenen geven wat ze missen – een dosis serotonine.

Er is maar één probleem met deze theorie over anti-depressiva: ze is vrijwel zeker fout, of op zijn minst jammerlijk onvolledig. Experimenten hebben inmiddels aangetoond dat het verlagen van het serotonineniveau mensen niet depressief maakt, noch dat het hun symptomen verergert als ze al depressief zijn. En dan is er nog de “Prozac-vertraging”: hoewel antidepressiva de hoeveelheid serotonine in de hersenen binnen enkele uren verhogen, zijn de gunstige effecten ervan meestal pas na weken merkbaar.

Ondanks onze causale onwetendheid blijven antidepressiva een essentiële balsem voor miljoenen mensen, waardoor ze kunnen ontsnappen uit die recurrente lus van ellende. Toch is het ook duidelijk dat antidepressiva vaak verontrustend ineffectief zijn en in veel klinische tests nauwelijks beter lijken te zijn dan een placebo. (Zie Irving Kirsch voor een gedeeltelijk kritische kijk.)

Daarnaast blijft, zelfs wanneer de drugs effectief blijken te zijn, hun werkzaamheid mysterieus. Hoewel er enkele opwindende nieuwe hypothesen zijn over de kracht van Prozac – ik ben in het bijzonder geïnteresseerd in het neurogenese verhaal – begrijpen we nog steeds niet waarom deze categorie drugs de beste is die we hebben, zelfs na veertig jaar van goed gefinancierd onderzoek en ontwikkeling. (Natuurlijk heeft dit mysterie de populariteit van de pillen niet in de weg gestaan: Zoals Schopenhauer ooit opmerkte, hebben mensen de neiging oorzaken te behandelen “als een gehuurde taxi die men afserveert wanneer men de bestemming heeft bereikt.” Het enige waar we echt om geven is het gezondheidsvoordeel – het causale verhaal is slechts een verkooptruc, een manier om patiënten gerust te stellen dat ons succes geen stom geluk is, zelfs als het dat wel is.)

En dit brengt ons terug bij de huidige stand van neurowetenschappelijk onderzoek naar depressie. Vorige week kreeg het vakgebied een schok van slecht nieuws: een gehypete nieuwe verbinding van Glaxo (GSK372475) bleek volslagen nutteloos. In twee goed uitgevoerde klinische proeven slaagde het geneesmiddel er niet in mensen zich beter te laten voelen.

Waarom is dit nieuws? Medicijnen falen de hele tijd. (Volgens een recente analyse mislukt meer dan 40 procent van de geneesmiddelen fase III van klinische proeven. De kansen zijn zelfs nog slechter voor hersenpillen). Wat de afwijzing van GSK372475 opmerkelijk maakt, is dat het er op papier zo goed uitzag. De molecule is een krachtige drievoudige heropname-remmer (TRI), die de afbraak van serotonine, noradrenaline en dopamine blokkeert. Terwijl Prozac alleen serotonine verandert, blokkeren andere succesvolle antidepressiva, zoals venlafaxine, de heropname van serotonine en noradrenaline. Het leek dus een goed idee om ook de heropname van dopamine te verstoren, vooral omdat tientallen jaren van onderzoek hebben gesuggereerd dat meer dopamine in de synaps op betrouwbare wijze wordt geassocieerd met gevoelens van plezier en beloning. (Waarom denk je dat cocaïne lekker aanvoelt?) Hoewel we nog steeds niet begrijpen hoe het blokkeren van de heropname van verschillende neurotransmitters ons opvrolijkt, moeten we dat werkingsmechanisme nog verbeteren, wat de reden is waarom farmaceutische bedrijven nog steeds investeren in dure klinische proeven voor heropname-remmers.

Maar die logica bleek niet te werken. De depressieve patiënten die GSK372475 kregen, werden niet alleen langzamer beter dan de patiënten die een placebo kregen, maar kregen ook te maken met een groot aantal bijwerkingen, waaronder slapeloosheid en misselijkheid.

Pharmaceutische mislukkingen zoals deze herinneren ons er op ontnuchterende wijze aan dat de hersenen en hun aandoeningen nog steeds een diep mysterie zijn. Ondanks de miljarden dollars die in onderzoek naar depressie zijn gestoken, begrijpen we nog steeds niet wat de causale mechanismen van de ziekte zijn, wat betekent dat we niet eens weten op welke medicijnacties we moeten screenen. We kunnen zelfs onze successen uit het verleden niet imiteren.

Gezien deze moeilijkheden is het niet verwonderlijk dat farmaceutische bedrijven het onderzoek naar de hersenen drastisch terugschroeven. (Onlangs kondigden vier vooraanstaande farmaceutische bedrijven, waaronder Merck en GlaxoSmithKline, aan dat ze neurowetenschappelijk onderzoek en ontwikkeling terugschroefden. Zij wezen op de kloof tussen wetenschappelijke financiering en farmaceutisch succes). Het orgaan is gewoon te ingewikkeld, te vol met netwerken en paden die we niet begrijpen.

Ik wil niet te pessimistisch zijn – wedden tegen de wetenschap is een verloren spel. Maar ik denk dat we eerlijk moeten zijn over de opbrengst van fundamenteel onderzoek, althans tot nu toe. We hebben al zoveel geleerd, maar we moeten nog leren wat echt belangrijk is, of het nu gaat om de neurale onderbouwing van depressie of de triggers van Alzheimer of de genetische fragmenten achter, nou ja, alles. De hersenen zijn niet alleen ingewikkeld – ze lijken ingewikkelder dan we ons kunnen voorstellen.

Dus hoe werkt Prozac? Het trieste antwoord is dat we het nog steeds niet weten. En dat betekent dat we niet weten hoe we iets beters kunnen verzinnen.

PS. The Neuroskeptic heeft een typisch geweldig bericht over de mislukte proef.