Histonmethylering

Pathwaybeschrijving:

Het nucleosoom is de belangrijkste bouwsteen van chromatine met een histon-octamer dat bestaat uit twee sets van H3-H4 en H2A-H2B dimeren. Oorspronkelijk werd gedacht dat histonen functioneerden als een statische steiger voor het verpakken van DNA, maar recentelijk is aangetoond dat histonen dynamische eiwitten zijn, die meerdere soorten post-translationele modificaties ondergaan en invloed hebben op talrijke nucleaire functies. Lysine-methylering is één van deze modificaties en is een belangrijke bepalende factor voor de genoomorganisatie en de vorming van actieve en inactieve gebieden van het genoom. Lysines kunnen drie verschillende methyleringstoestanden hebben (mono-, di- en tri-) die geassocieerd zijn met verschillende nucleaire kenmerken en transcriptionele toestanden. Om deze methyleringstoestanden tot stand te brengen, beschikken cellen over enzymen die zowel lysine-methyltransferasen (KMT’s) toevoegen als lysine-demethylasen (KDM’s) verwijderen in verschillende mate van methylering van specifieke lysines in de histonen. Tot op heden hebben alle histon lysine methyltransferase, op één na (DOT1L/KMT4), een geconserveerd katalytisch SET domein dat oorspronkelijk werd geïdentificeerd in de Drosophila Su3-9, Enhancer of zeste, en Trithorax eiwitten. Bij de histon lysine demethylases zijn er twee verschillende klassen: de FAD-afhankelijke amine oxidases en de JmjC-bevattende enzymen. Zowel KMT’s als KDM’s zijn specifiek voor specifieke lysineresiduen en mate van methylering binnen de histonstaarten. Daarom zijn niet alle KMT’s en KDM’s gelijk in hun biologische functies of rollen in de transcriptionele output.

Lysine methylering is betrokken bij zowel transcriptionele activering (H3K4, K36, K79) als silencing (H3K9, K27, H4K20). De mate van methylering is geassocieerd met verschillende uitkomsten. Zo wordt H4K20 monomethylering (H4K20me1) waargenomen in de lichamen van actieve genen, terwijl H4K20 trimethylering (H4K20me3) samenhangt met gen-onderdrukking en verdichte genomische regio’s. Genregulatie wordt ook beïnvloed door de plaats van het gemethyleerde lysineresidu ten opzichte van de DNA-sequentie. Zo wordt H3K9me3 bij promotors in verband gebracht met gen-onderdrukking, terwijl sommige geïnduceerde genen H3K9me3 in het genlichaam hebben. Aangezien deze modificatie ongeladen en chemisch inert is, is de invloed van deze modificaties te danken aan de herkenning door andere eiwitten met bindingsmotieven. Lysine-methylering coördineert de rekrutering van chromatine modificerende enzymen. Chromodomeinen (b.v. gevonden in HP1, PRC1), PHD-vingers (b.v. gevonden in BPTF, ING2, SMCX/KDM5C), Tudor-domeinen (b.v. gevonden in 53BP1 en JMJD2A/KDM4A), PWWP-domeinen (b.v. gevonden in ZMYND11) en WD-40-domeinen (b.v, gevonden in WDR5) behoren tot een groeiende lijst van methyllysine-bindende modules die worden gevonden in histonacetyltransferasen, deacetylasen, methylasen, demethylasen en ATP-afhankelijke chromatine-remodelleringsenzymen. Lysinemethylering biedt een bindoppervlak voor deze enzymen, die vervolgens de chromatinecondensatie en de nucleosoommobiliteit, de actieve en inactieve transcriptie, alsmede het DNA-herstel en de replicatie regelen. Daarnaast kan lysine-methylering de binding blokkeren van eiwitten die interageren met niet-gemethyleerde histonen of direct de katalyse remmen van andere regulerende modificaties op naburige residuen.

Histon-methylering is cruciaal voor de juiste programmering van het genoom tijdens de ontwikkeling en misregulering van de methyleringsmachinerie kan leiden tot zieke toestanden zoals kanker. Analyses van het kankergenoom hebben lysinemutaties in H3K27 en H3K36 aan het licht gebracht. Deze plaatsen zijn verrijkt in subsets van kanker. Met de ontdekking van deze enzymen, de invloed van de modificaties op het genoom en de met de ziekte geassocieerde mutaties, ontstaat een geheel nieuw therapeutisch en biomarkergebied.