High-Dose versus Low-Dose Vitamin D Supplementation and Arterial Stiffness among Individuals with Prehypertension and Vitamin D Deficiency
Abstract
Introduction. Vitamine D-deficiëntie is geassocieerd met het ontstaan en de progressie van hypertensie en hart- en vaatziekten (CVD). Echter, de mechanismen die ten grondslag liggen aan vitamine D-deficiëntie-gemedieerd verhoogd risico van CVD blijven onbekend. Wij onderzochten het differentiële effect van hoog- versus laaggedoseerde vitamine D-suppletie op markers van arteriële stijfheid bij ~40 volwassenen met een vitamine D-tekort en prehypertensie. Methoden. Deelnemers werden gerandomiseerd naar een hoge dosis (4000 IE/d) versus een lage dosis (400 IE/d) orale vitamine D3 gedurende 6 maanden. 24 uur ambulante bloeddruk (BP), carotide-femorale pulsgolfsnelheid, en pulsgolfanalyses werden verkregen op baseline en na 6 maanden vitamine D-suppletie. Resultaten. Er waren geen veranderingen in rust BP of pulse wave velocity gedurende 6 maanden, ongeacht de vitamine D dosis (allen ). Hooggedoseerde vitamine D verlaagde de augmentatie-index en de druk met respectievelijk 12,3 ± 5,3% () en 4,0 ± 1,5 mmHg (). Echter, deze dalingen in arteriële stijfheid waren niet geassocieerd met stijgingen in serum 25-hydroxyvitamine D over 6 mo (). Conclusie. Hoge dosis vitamine D-suppletie lijkt surrogaat maten van arteriële stijfheid te verlagen, maar niet indexen van centrale pulsgolfsnelheid. Registratie klinisch onderzoek. Deze studie is geregistreerd bij www.clinicaltrials.gov (Unique Identifier: NCT01240512).
1. Inleiding
Vitamine D-deficiëntie is een belangrijk volksgezondheidsprobleem, dat 33-58% van de Amerikaanse bevolking treft. Een lage vitamine D-status wordt in verband gebracht met een groot aantal negatieve gezondheidsuitkomsten, waaronder een slechte gezondheid van het bewegingsapparaat, cognitieve achteruitgang, en kankerprogressie en -sterfte. Het meest recent is het verband tussen vitamine D-tekort en belangrijke risicofactoren voor hart- en vaatziekten (CVD), waaronder hoge bloeddruk. Een meta-analyse van observationele studies heeft inderdaad aangetoond dat een daling van vitamine D met 16 ng/dL een 16% groter risico voor hypertensie oplevert. De mechanismen die ten grondslag liggen aan vitamine D-tekort-gemedieerd verhoogd risico op hypertensie zijn niet duidelijk, maar kunnen verband houden met arteriële stijfheid, een goed gedocumenteerde onafhankelijke voorspeller van incidentele hypertensie, CVD-gerelateerde gebeurtenissen, en all-cause mortaliteit. Interessant is dat vitamine D-receptoren overal in het cardiovasculaire systeem tot expressie komen, ook in endotheel en vasculaire gladde spiercellen. Daarom is het mogelijk dat onderliggende veranderingen in arteriële stijfheid gedeeltelijk de gerapporteerde associaties verklaren tussen vitamine D-status, bloeddruk (BP), en CVD-risico.
Tot op heden zijn klinische studies die de relatie tussen vitamine D-suppletie, BP, en/of arteriële stijfheid onderzoeken echter niet eenduidig. Sommige onderzoeken laten bijvoorbeeld verlagingen zien van de systolische bloeddruk (SBP) van ~5 tot 13 mmHg, terwijl andere geen significant effect laten zien. Deze tegenstrijdigheden kunnen te wijten zijn aan heterogeniteit in vitamine D dosering, initiële bloeddruk status, bloeddruk bepaling, en studie duur en kwaliteit. Ook de weinige onderzoeken naar vitamine D, bloeddruk en arteriële stijfheid hebben geen uitsluitsel gegeven, en laten ofwel een gunstig effect zien of geen effect. Omdat dergelijke studies tot nu toe zijn uitgevoerd bij mensen met antihypertensieve therapie en zonder vitamine D tekort, is de klinische interpretatie van deze resultaten twijfelachtig, omdat de gunstige effecten van vitamine D op cardiovasculaire uitkomsten onafhankelijk of in combinatie met veranderingen in bloeddruk kunnen worden waargenomen.
Daarom was het doel van de huidige analyse om de invloed van hoog- en/of laaggedoseerde vitamine D suppletie op bloeddruk en indices van arteriële stijfheid te onderzoeken. We veronderstelden dat normalisatie van vitamine D als gevolg van suppletie zou leiden tot significante reducties in arteriële stijfheid op een dosis-respons manier.
2. Methoden
De huidige studie maakt deel uit van een grotere klinische studie, “Vitamin D Therapy in Individuals with Prehypertension or Hypertension: The DAYLIGHT Trial,” waarvan de methoden eerder in detail zijn gepubliceerd (NCT01240512) . DAYLIGHT is de grootste prospectieve, dubbelblinde, gerandomiseerde en gecontroleerde trial studie ontworpen om de invloed van vitamine D op de bloeddruk te onderzoeken. In het kort werden 534 personen ( jr) met onbehandelde, verhoogde bloeddruk ( mmHg) en vitamine D tekort ( ng/mL) gerandomiseerd naar 6 maanden lage dosis (400 IE/d) of hoge dosis (4000 IE/d) vitamine D. Het primaire eindpunt van DAYLIGHT was de 24 uurs bloeddruk, de gouden standaard voor bloeddruk bepaling. Body Mass Index (BMI), seizoen, blootstelling aan zonlicht, alcoholinname, en rookstatus werden ook verzameld omdat zij het effect van vitamine D op de vasculaire functie en bloeddrukveranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde kunnen beïnvloeden. Deelnemers werden gerekruteerd op vier locaties: Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Cultural Wellness Center, Minneapolis, MN; Abbott Northwestern Hospital, Minneapolis, MN; en Hartford Hospital, Hartford, CT. Van de vier locaties was Hartford Hospital de enige locatie die de arteriële stijfheid beoordeelde voor en na 6 maanden vitamine D-suppletie als een secundair eindpunt. De resulterende substudie werd uitgevoerd bij 41 personen met vergelijkbare kenmerken als de klinische hoofdstudie (tabel 1).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| SBP, systolische bloeddruk; DBP, diastolische bloeddruk; hoge dosering versus lage dosering. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2.1. Inclusie- en exclusiecriteria
In de hoofdstudie werden personen (18 tot 50 jr) opgenomen met een klinische SBP >120 mmHg en een 25-hydroxyvitamine D-spiegel ≤25 ng/mL bij het screeningsbezoek. Personen werden uitgesloten indien SBP hoger was dan 160 mmHg en/of indien DBP hoger was dan 99 mmHg. Personen werden ook uitgesloten indien ze in de afgelopen 3 maanden antihypertensiva of vitamine D-suppletie (>400 IE/d) hadden gebruikt of indien ze een bekend CVD hadden.
2.2. Vitamine D-suppletie
Deelnemers werden willekeurig toegewezen aan eenmaal daagse doses van ofwel 400 IU/d of 4000 IU/d orale vitamine D (cholecalciferol; Ddrops Co., Woodbridge, ON, Canada).
2.3. Bloeddrukmeting
De bloeddruk in de kliniek werd tijdens het screeningsbezoek en bij elk kantoorbezoek gemeten met behulp van een gevalideerde digitale bloeddrukmeter (HEM-907X, Omron Healthcare, Inc., Bannockburn, IL) en volgens de normen van de American Heart Association (AHA) . De 24-uurs ambulante bloeddruk werd gemeten op de basislijn en na 6 maanden (Spacelabs Healthcare, Issaquah, WA) met een manchet van de juiste maat. Veranderingen in klinische bloeddruk, gemiddelde 24 uurs bloeddruk, en 24 uurs bloeddruk overdag en ’s nachts werden verzameld om de relatie tussen vitamine D status en verandering in klinische en 24 uurs bloeddruk te onderzoeken. Arteriële stijfheidsbepaling
Meting van arteriële stijfheidsparameters vond plaats na een rugligging van 10 minuten met behulp van het SphygmoCor CPV Central Blood Pressure/Pulse Wave Velocity System (Sydney, Australië). Pulsgolfvormen van de linker halsslagader en de linker dijbeenslagader werden achtereenvolgens opgenomen met applanatietonometrie om de centrale pulsgolfsnelheid (PWV) te bepalen. Pulsgolfvormen verkregen over een periode van 10 seconden in de linker radiale slagader werden gebruikt om indexen van pulsgolfanalyses (PWA), subendocardiale levensvatbaarheidsratio (SEVR), augmentatiedruk (AP), en augmentatie-index (AIx) te bepalen. Metingen van PWV en PWA werden uitgevoerd op baseline en na 6 maanden vitamine D suppletie.
2.5. Statistische analyse
Verschillen in baseline karakteristieken tussen laag- en hooggedoseerde vitamine D groepen werden beoordeeld met een een-wegs variantie analyse (ANOVA). Tweewegs herhaalde maatregelen ANOVA werd gebruikt om verschillen te bepalen als gevolg van vitamine D-suppletie, tijd, en hun interactie voor arteriële stijfheidsmetingen en bloeddruk. Lineaire regressie werd uitgevoerd om de bijdrage van basislijnwaarden te onderzoeken die veranderingen in arteriële stijfheid voorspelden, met controle voor leeftijd en geslacht. De gegevens worden gerapporteerd als gemiddelde ± standaardfout van het gemiddelde (SEM). Alle statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van het Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) 19.0 programma voor Windows (SPSS Inc., Chicago, IL) met als statistisch significant.
3. Resultaten
Baseline subject kenmerken voor de totale steekproef () worden beschreven in tabel 1. De basisparameters verschilden niet tussen de groepen, met de uitzondering dat de proefpersonen in de groep met hoge doses iets ouder waren dan de proefpersonen in de groep met lage doses (tabel 1; ). Veranderingen in veiligheidslaboratoriummetingen (d.w.z. plasma calcium, creatinine, fosfor, en transaminase) verschilden niet tussen de hoog- en laaggedoseerde vitamine D-groepen na 6 maanden.
3.1. Vitamine D-suppletie
Middelde 25-hydroxyvitamine D-spiegels bij aanvang verschilden niet tussen de groepen (gemiddelde, ng/mL; ), met 93% van het studiemonster <20 ng/mL, waarmee ze voldeden aan de criteria voor vitamine D-deficiëntie. In de loop van 6 maanden steeg de hoeveelheid 25-hydroxyvitamine D bij de proefpersonen die een lage dosis (400 IE) ontvingen versus een hoge dosis vitamine D-supplementen (4.000 IE) met respectievelijk ng/mL en ng/mL (Figuur 1; ). Aan het einde van de studie waren de percentages personen met 25-hydroxyvitamine D <20 ng/mL respectievelijk 63% en 25% in de laag- en hooggedoseerde groep.
3.2. Vitamine D-suppletie en bloeddruk
Baseline 25-hydroxyvitamine D was negatief gecorreleerd met baseline mean 24 hr SBP () en 24 hr DBP ). De gemiddelde 24 uurs SBP op baseline verschilde niet tussen de groepen (figuur 2). Evenzo verschilde de gemiddelde 24 uurs DBP op baseline niet tussen de groepen (figuur 2). In de loop van 6 maanden was er geen verandering in de gemiddelde 24 uur bloeddruk na lage- of hoge-dosis vitamine D-suppletie (Figuur 2; ), consistent met de gepubliceerde bevindingen uit de hoofdstudie. Evenzo waren er gedurende 6 maanden geen veranderingen in klinische bloeddruk, ambulante bloeddruk overdag of ambulante bloeddruk ’s nachts ().
3.3. Indices of Arterial Stiffness
Baseline 25-hydroxyvitamine D was negatief geassocieerd met AP, aorta SP, en aorta PP en neigde geassocieerd te zijn met PWV (tabel 2) (). Bij de hooggedoseerde groep daalde AIx met % (), terwijl er geen vergelijkbare verbeteringen in AIx waren bij personen in de laaggedoseerde groep (). Wanneer AIx echter werd gecorrigeerd voor de hartslag (75 spm; AIx-75), was er geen significant effect bij de personen in de hoog- en laaggedoseerde groep (ps > 0,177). Bij personen in de hooggedoseerde groep daalde de AP met mmHg (Figuur 3; ), terwijl er geen vergelijkbare verbeteringen in AP waren bij personen in de laaggedoseerde groep (). Afnames in AIx en AP waren niet gecorreleerd met enige bloeddrukparameter (d.w.z., klinisch of gemiddelde 24 uur), zelfs bij personen in de hooggedoseerde groep (). Verhogingen in serum 25-hydroxyvitamine D waren niet geassocieerd met verlagingen in AIx of AP na 6 maanden (). Na 6 maanden waren er geen veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde in een van de indices verkregen uit PWA (d.w.z, SEVR, aorta SBP, DBP, en MAP) bij individuen binnen de gehele steekproef, hoge-dosis of groepen ().
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4. Discussie
Het doel van de huidige studie was het bepalen van de invloed van hoog- en laaggedoseerde vitamine D-suppletie op markers van arteriële stijfheid en gemiddelde 24 uurs bloeddruk. Onder de totale steekproef waren er geen significante verschillen in gemiddelde 24 uurs bloeddruk over 6 maanden, ongeacht de vitamine D groep. Echter, hooggedoseerde vitamine D (4.000 IE/d) verlaagde de AIx en de AP aanzienlijk na 6 maanden suppletie, terwijl er geen vergelijkbare verbeteringen werden waargenomen in de laaggedoseerde groep. Deze resultaten suggereren dat het pleiotrope, gunstige effect van vitamine D op markers van arteriële stijfheid dosis-afhankelijk zou kunnen zijn, en dat eerdere inconsistenties in de literatuur met betrekking tot vitamine D en CVD uitkomsten deels toe te schrijven zouden kunnen zijn aan een verschillend behandelingseffect van vitamine D dosering. In het bijzonder weerleggen deze gegevens de hypothese dat arteriële stijfheid de bloeddruk matigt bij individuen met hypertensie en vitamine D-tekort, aangezien reducties in arteriële stijfheid werden waargenomen onafhankelijk van significante reducties in bloeddruk.
Observatiestudies hebben eerder een negatieve correlatie aangetoond tussen vitamine D-tekort en indices van arteriële stijfheid (d.w.z., AIx, SEVR, en PWV) . Er zijn echter maar weinig interventiestudies opgezet om tegelijkertijd de invloed van vitamine D-suppletie op arteriële stijfheid en bloeddruk te onderzoeken. Onze bevindingen komen overeen met Al Mheid et al. die vergelijkbare verbeteringen in arteriële stijfheid en endotheelfunctie waarnamen na normalisatie van vitamine D (≥30 ng/dL) bij 42 gezonde volwassenen met vitamine D tekort (<30 ng/dL), met overeenkomstige drukveranderingen (gemiddelde arteriële druk, MAP: – mmHg) . McGreevy et al. zagen ook significante verminderingen in mediane PWV en AIx 8 weken na een enkele intramusculaire injectie van 100.000 IE vitamine D bij oudere volwassenen met vitamine D-deficiëntie (<20 ng/mL), met een overeenkomstige toename in SBP . Omgekeerd onderzochten Ryu et al. de invloed van 2000 IE/d versus placebo bij 45 patiënten met type II diabetes mellitus en vitamine D-deficiëntie (<20 ng/mL) en vonden geen invloed van vitamine D-suppletie op arteriële stijfheid of bloeddruk gedurende 24 weken . Inconsistenties in de bestaande interventieliteratuur, ontworpen om vitamine D-suppletie op arteriële stijfheid te onderzoeken, zijn waarschijnlijk te wijten aan de inclusie van patiënten met comorbiditeiten en het gebruik van gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat ze arteriële stijfheid en bloeddruk beïnvloeden (d.w.z. antihypertensieve therapie), alsmede variabele doses en duur van de vitamine D-suppletie. In de huidige studie werden gunstige verlagingen van AIx en AP waargenomen na 6 maanden van hooggedoseerde vitamine D-suppletie. Deze verlagingen traden echter op zonder parallelle verlagingen van de bloeddruk, wat suggereert dat hypertensie in aanwezigheid van vitamine D-tekort waarschijnlijk niet wordt gematigd door arteriële verstijving.
De mechanismen waardoor vitamine D-suppletie bepaalde indices van arteriële stijfheid kan verminderen, betrekken waarschijnlijk het renine-angiotensine- aldosteronsysteem (RAAS) . Activering van RAS-paden en de daaropvolgende toename van de vasoconstrictor angiotensine II (Ang II) verhogen de arteriële stijfheid en de vasculaire tonus. Vitamine D-receptor knock-out muizen vertonen een duidelijke toename in renine-expressie, plasma Ang II-productie, en hypertensie, terwijl, in adequate niveaus, 25-hydroxyvitamine D macrofaagstimulatie remt en endotheline-geïnduceerde vasculaire gladde spiercelproliferatie onderdrukt, die beide de endotheliale celfunctie en arteriële stijfheid moduleren.
In de huidige studie verlaagde hooggedoseerde, maar niet laaggedoseerde, vitamine D-suppletie geselecteerde indices van arteriële stijfheid, maar zonder parallelle verlagingen in BP in de loop van 6 maanden. Deze resultaten geven aan dat arteriële stijfheid niet direct de relatie tussen hypertensie en vitamine D tekort lijkt te matigen of te beïnvloeden. Dit is wellicht toe te schrijven aan het feit dat hypertensie een veelzijdige pathologie is, aangezien significante verbeteringen in arteriële stijfheid na hoge-dosis vitamine D-suppletie de verhoogde bloeddruk zelfs niet gedeeltelijk leek te verminderen. Opmerkelijk is dat vitamine D-suppletie sommige (d.w.z. AP en AIx) maar niet alle indices van arteriële stijfheid verbeterde. Het is onduidelijk waarom bepaalde indices wel reageren op vitamine D therapie en andere niet. McEniery et al. hebben gerapporteerd dat markers zoals AIx gunstiger reageren op behandelingsinterventies bij personen <50 jaar, terwijl personen >50 jaar reducties in PWV ervaren. Bijgevolg is gesuggereerd dat, in individuen <50 jaar, zoals de huidige studie (gemiddelde leeftijd: jr), AIx zou een meer relevante marker van arteriële stijfheid zijn, waardoor onze bevindingen meer klinisch intrigerend . Desalniettemin lijkt het erop dat hoge niveaus van vitamine D-suppletie (d.w.z. 6x hoger dan de Aanbevolen Voedingswaarde) bepaalde paden kunnen moduleren die betrokken zijn bij systemische arteriële verstijving en verder onderzoek rechtvaardigen.
Er zijn verschillende beperkingen aan de huidige deelstudie. Ten eerste bestaat de huidige studie uit een post-hoc analyse van de grotere DAYLIGHT studie en was dus oorspronkelijk niet geschikt om arteriële stijfheid als een belangrijke uitkomst te onderzoeken. Ten tweede ontbraken belangrijke metingen van biomarkers die onze bevindingen mogelijk zouden kunnen verklaren (d.w.z. Ang II en renine); daarom zijn de voorgestelde mechanismen louter speculatief. Verder is het mogelijk dat de onderzoeksdefinitie van vitamine D-deficiëntie (≤25 ng/nL) te hoog was om een merkbaar effect van vitamine D-suppletie op veranderingen in bloeddruk of arteriële stijfheid te kunnen onderscheiden. Echter, het gemiddelde baseline serum 25-dehydroxyvitamine D van de steekproef was vrij laag ( ng/mL), met 93% van de steekproef <20 ng/mL. Zelfs bij personen met een grote stijging in 25-dehydroxyvitamine D tijdens suppletie, was er geen waarneembare dosis-respons trend naar lagere bloeddruk of arteriële stijfheid. Tenslotte waren dalingen in bepaalde indices van arteriële stijfheid niet gerelateerd aan stijgingen in serum 25-dehydroxyvitamine D spiegels; het is dus mogelijk dat eventuele gunstige dalingen in arteriële stijfheid niet gerelateerd waren aan normalisatie van vitamine D. Het gebrek aan correlatie is echter niet sterk genoeg om dit potentiële mechanisme uit te sluiten, aangezien gemeten serum 25-dehydroxyvitamine D-spiegels mogelijk geen volledige verklaring bieden voor waarneembare acties van vitamine D stroomafwaarts of op cellulair niveau.
Ondanks enkele beperkingen, bezit de huidige studie verschillende opmerkelijke sterke punten. Eerdere studies die suppletie met vitamine D onderzochten, gebruikten verschillende doses en typen en met minder rigoureuze beoordelingen van CVD parameters. Wij verminderden de variabiliteit in de arteriële stijfheid en de bloeddrukrespons door het effect van twee dagelijkse doses vitamine D (400 IE/d versus 4.000 IE/d) gedurende 6 maanden te onderzoeken met zeer strikte beoordelingen. Arteriële stijfheid beoordelingen werden uitgevoerd door dezelfde onderzoeker om de intertester variabiliteit te verminderen. Bloeddrukmetingen werden uitgevoerd volgens de AHA-richtlijnen in de kliniek en onder de omstandigheden van het dagelijks leven met gebruikmaking van de gouden standaard voor bloeddrukmeting (d.w.z. 24 uurs ABPM), opnieuw door dezelfde onderzoeker. Tenslotte, voor zover wij weten, is de huidige studie de grootste, gerandomiseerde en gecontroleerde studie om de invloed te onderzoeken van hooggedoseerde versus laaggedoseerde vitamine D supplementatie op arteriële stijfheid bij vitamine D-deficiënte personen met een verhoogde maar onbehandelde bloeddruk. Onze bevindingen kunnen dus met vertrouwen worden gegeneraliseerd, omdat onze populatie representatief is voor vergelijkbare cohorten die vitamine D-therapie voorgeschreven kunnen krijgen, maar die niet noodzakelijkerwijs in aanmerking komen voor antihypertensieve therapie volgens de meest recente richtlijnen.
Onze bevindingen ondersteunen een mogelijk cardiovasculair gezondheidsvoordeel van hooggedoseerde vitamine D-suppletie op arteriële stijfheid. Verlagingen van de arteriële stijfheid resulteerden echter niet in positieve, overeenkomstige verlagingen van de bloeddruk, wat suggereert dat veranderingen in arteriële stijfheid met vitamine D-suppletie de bloeddruk in dit cohort niet lijken te matigen of te beïnvloeden. Verder onderzoek is nodig met een gerandomiseerde gecontroleerde trial die bewust is opgezet om de invloed van vitamine D-suppletie op arteriële stijfheid te bepalen onder mannen en vrouwen met hypertensie om de effecten die wij hebben waargenomen te bevestigen. De effectiviteit van vitamine D-suppletie als monofarmacologische of polyfarmacologische interventie om bloeddruk, arteriële stijfheid en/of CVD-risico te verminderen, is klinisch intrigerend omdat het kosteneffectief is en goed wordt verdragen, en zou kunnen blijken ten goede te komen aan andere aandoeningen.
Conflict of Interests
Dr. Thomas Wang ontvangt onderzoekssteun en consultant feeds van DiaSorin Inc. Dr. Paul D. Thompson is tevens adviseur voor Astra Zenica International, Merck & Company, Inc., The Schering-Plough Corporation, Roche, Esperion, Lupin Pharmaceuticals, Pfizer, Inc., en Genomas en is lid van het sprekersbureau voor Merck & Company, Inc., Pfizer, Inc., Abbott Labs, Astra Zenica International, en Glaxo Smith Kline. Dr. Beth Taylor ontving een honorarium van Amgen Pharmaceutical voor consultatiediensten voor de statine safety monitoring board. Alle andere auteurs hebben geen belangenconflicten.
Acknowledgments
De studie werd gefinancierd door een investigator-initiated grant van DiaSorin Inc. Aanvullende assay-ondersteuning werd geleverd door LabCorp Inc. DiaSorin Inc. was niet betrokken bij het ontwerp of de uitvoering van de studie, de verzameling, het beheer, de analyse en interpretatie van de gegevens, of de voorbereiding van het artikel voor publicatie.
Leave a Reply