Heyde syndroom: een veel voorkomende diagnose bij oudere patiënten met ernstige aortastenose

Abstract

Heyde syndroom is een triade van aortastenose, een verworven coagulopathie en anemie ten gevolge van bloedingen door intestinale angiodysplasie. Het bewijs dat aortastenose de hoofdoorzaak is van deze coagulopathie is dwingend. De anemie verdwijnt meestal na vervanging van de aortaklep. Dit artikel bespreekt studies die een verband leggen tussen aortastenose en andere aandoeningen in de triade, alsmede de diagnose en behandeling van deze complexe pathologie.

Inleiding

In 1958 publiceerde EC Heyde 10 gevallen van calcific aortastenose en ernstige gastro-intestinale bloedingen. De combinatie van calcificerende aortastenose en bloedarmoede door ijzertekort ten gevolge van gastro-intestinale bloedingen werd beschreven als het syndroom van Heyde. In datzelfde jaar bekeek Goldman 37.423 gevallen en vond een 3 maal hoger dan voorspelde incidentie van gastro-intestinale bloedingen in gevallen van aortastenose. In 1965 suggereerde Cattell dat patiënten met aortastenose konden bloeden uit een laesie in het colon ascendens die niet was aangetoond door pathologen, en beval blinde rechter hemicolectomie aan bij dergelijke patiënten als een remedie voor terugkerende anemie.

De associatie tussen aortastenose en intestinale angiodysplasie is controversieel geweest omdat retrospectieve studies en cohortstudies tot tegengestelde conclusies zijn gekomen. Het bewijs dat aortastenose de hoofdoorzaak is van de coagulopathie is veel sterker dan het bewijs voor een toevallige associatie met angiodysplasie.

Heyde syndroom verwijst nu naar een triade van aortastenose, verworven coagulopathie (von Willebrand syndroom type 2A, hier afgekort vWS-2A) en anemie ten gevolge van bloedingen door intestinale angiodysplasie of van een idiopathische plaats. In dit artikel wordt ingegaan op deze aandoeningen, de diagnose en de behandeling van het Heyde-syndroom.

Aortastenose

Dystrofische verkalking van hartkleppen werd voor het eerst beschreven door Mönckeberg in 1904 . Aortastenose is nu de meest voorkomende verworven klepletsel bij ouderen. De prevalentie van kritische aortastenose is 1-2% op 75-jarige leeftijd, oplopend tot 6% op 85-jarige leeftijd. De precipiterende oorzaak is onbekend, maar een chronische ontsteking van de kleppen die verdikking en samensmelting van de aortaklepkuspen en verkalking veroorzaakt, lijkt plausibel. Risicofactoren voor aortastenose zijn vergelijkbaar met die voor arteriële atherosclerose. Kritische aortastenose kan zich presenteren met syncope, angina en dyspneu.

Intestinale angiodysplasie

Angiodysplasie kan overal in het maagdarmkanaal voorkomen, maar komt het meest voor in het colon ascendens, met name het caecum. In een prospectieve studie van colonoscopieën bij 1.938 patiënten werd in 3% van de gevallen typische angiodysplasie aangetroffen, maar 80% was asymptomatisch. De plaatsen met de hoogste prevalentie van de laesies waren het caecum (37%) en het sigmoïd colon (18%) . In totaal 1-6% van de gastro-intestinale bloedingen bij patiënten wordt veroorzaakt door angiodysplasie, terwijl 30-40% van de gastro-intestinale bloedingen met een onduidelijke oorzaak verband blijken te houden met angiodysplasie en het is mogelijk de meest voorkomende oorzaak van lagere gastro-intestinale bloedingen bij ouderen. Angiodysplasie wordt incidenteel gevonden bij 3% van de niet-bloedende patiënten boven de 65 jaar. Ze komen voor bij 2,6-6,2% van de patiënten die onderzocht worden voor gastro-intestinale bloedingen.

Associatie tussen aortastenose en angiodysplasie

Er zijn methodologische moeilijkheden om statistische of causale verbanden aan te tonen, gedeeltelijk omdat aortastenose en intestinale angiodysplasie veel voorkomende aandoeningen zijn bij ouderen. Aortastenose wordt soms pas in latere symptomatische stadia ontdekt, terwijl darmangiodysplasie niet altijd tot bloedarmoede leidt, en routineonderzoek niet altijd uitwijst dat zij de oorzaak van de bloedarmoede van een patiënt zijn. De prevalentie van het Heyde-syndroom is dus niet duidelijk, en het is waarschijnlijk dat veel milde gevallen ongediagnosticeerd blijven.

Enkele vroege studies over het Heyde-syndroom toonden een correlatie van een typisch geruis van aortastenose met idiopathische gastro-intestinale bloedingen, terwijl latere studies echocardiografische en endoscopische diagnoses hebben gebruikt. Sigmoïdoscopie is het meest gebruikte onderzoek om het colon zichtbaar te maken, maar colonoscopische diagnoses worden meestal gebruikt in retrospectieve studies. In veel studies is geen onderscheid gemaakt tussen bloedende en niet-bloedende angiodysplasie; prothesekleppen kunnen inklemmend werken op valvulaire openingen, waardoor een milde stenose ontstaat (patiënt-prothese mismatch).

Volgens één studie wordt ernstige aortastenose aangetroffen bij 15-25% van de patiënten met herhaalde bloedingen. Mehta et al. onderzochten 29 patiënten met gastro-intestinale angiodysplasie gedetecteerd op endoscopie met echocardiografie, maar vonden geen gevallen van aortastenose . Oneglia et al. onderzochten 59 patiënten en vonden dat slechts één een aortastenose had. In een prospectieve, case-matched studie van 40 patiënten die angiodysplasie bleken te hebben, vonden Bhutani en collega’s geen verhoogde prevalentie van aortastenose .

Pate en collega’s bestudeerden 3,8 miljoen ontslagsamenvattingen retrospectief, en vonden een significante associatie (P < 0,0001) tussen aortastenose en gastro-intestinale bloedingen die verondersteld werden het gevolg te zijn van angiodysplasie. Leeftijd was statistisch significant als beïnvloedende factor, aangezien patiënten bij wie beide aandoeningen waren vastgesteld ouder waren dan patiënten met slechts een van beide of geen van beide (P < 0,0001) . In een andere retrospectieve case-note studie van 3.623 patiënten met ofwel aorta- ofwel mitralisstenose, bleken gastro-intestinale bloedingen significant vaker voor te komen in de aortastenose groep (P < 0,001) .

In een studie van patiënten gediagnosticeerd met angiodysplasie van het maag-darmkanaal over een periode van 10 jaar, correleerde echocardiografie significant met aortastenose, maar niet met mitralisstenose. Significante aortastenose kwam 2,6 keer vaker voor dan bij controles, en ernstige aortastenose kwam 4,1 keer vaker voor dan bij de algemene bevolking. De studie omvatte patiënten die zowel door angiografie als endoscopie werden gediagnosticeerd, in tegenstelling tot de studie van Bhutani et al. .

Aetiologische theorieën

In 1971 beschreven Boss en Rosenbaum distensie van vaten in het darmslijmvlies in post-mortem gevallen van aortastenose en schreven het bloedverlies hieraan toe . Lage graad chronische hypoxie kan reflexmatige sympatische vasodilatatie en gladde spierverslapping stimuleren, wat kan leiden tot echte ectasie van de vaatwanden.

Een andere theorie is dat colon mucosale hypoxie zou kunnen worden veroorzaakt door cholesterol emboli van de aortaklep of door de veranderde pulse waveform bij aortastenose. Angiodysplasie is beschreven bij hypertrofische cardiomyopathie, waarbij ook een verandering van de pulsgolfvorm wordt gevonden. Verscheidene studies waarin gevallen van aorta- en mitralisklepstenose werden vergeleken, hebben een hogere prevalentie van gastro-intestinale bloedingen bij de eerstgenoemde klep aangetoond. Andere valvulaire laesies kunnen chronische hypoxie in het darmslijmvlies veroorzaken, maar induceren geen veranderde pulsgolfvormen . Sommigen vonden geen associatie van aortastenose met angiodysplasie, maar vonden een hoge frequentie van colonpoliepen en -tumoren, terwijl anderen hebben gesuggereerd dat het syndroom van Heyde het eindresultaat is van seniele degeneratie van zowel aortaklep- als gastro-intestinaal slijmvliesweefsel. Voor het eerst beschreven in 1968, waren er tegen 2000 ongeveer 270 gevallen van verworven vWS gepubliceerd. In 12% van de gevallen werd het veroorzaakt door een cardiovasculaire aandoening. Von Willebrand factor (vWF), gesynthetiseerd door endotheelcellen, wordt opgeslagen in zeer grote multimeren en bemiddelt bij de aanhechting van bloedplaatjes op plaatsen van vaatbeschadiging. Het circuleert als grote multimeren, waarvan er één de grootte van bloedplaatjes overtreft. De hoge snelheid van de bloedstroom binnen telangiectasia vereist de grootste multimeren van vWF om hemostase te handhaven.

Verworven vWS-2A in aortastenose ontstaat door degradatie van vWF multimeren door de afschuifspanning over de zieke klep. Een aortadrukgradiënt van 50 mmHg kan coagulopathie veroorzaken. vWF multimeren ontvouwen zich van een opgerolde structuur tot een langgerekt filament en worden dan gesplitst. De afbraak van de zwaarste multimeren van vWF, die het meest effectief zijn in bloedplaatjes-gemedieerde hemostase, is de basis voor coagulopathie in het Heyde-syndroom .

In een studie van 50 opeenvolgende patiënten met aortastenose, van wie 84% werd behandeld met aortaklepvervanging (AVR), had 21% van de patiënten met ernstige aortastenose last van cutane of mucosale bloedingen, en 67-92% had hematologische afwijkingen die correleerden met de ernst. Hematologische onderzoeken werden 1 dag, 7 dagen en 6 maanden postoperatief uitgevoerd. De afwijkingen verbeterden op de eerste dag, maar hadden de neiging na 6 maanden terug te komen, vooral wanneer er een mismatch was tussen patiënt en prothese.

Yoshida en collega’s toonden elektroforetische tekorten van grote multimeren van vWF aan bij patiënten met aortastenose, die postoperatief oplosten, maar er werden geen verschillen in pre- en postoperatieve vWF gevonden bij patiënten met ernstige mitralisregurgitatie.

In een studie van patiënten met aortastenose werd een hogere incidentie van verlengde bloedingstijd gevonden, die na de operatie verbeterde. Anderen hebben verlies van grote multimeer vWF preoperatief gemeld, maar de bloedingstijd normaliseerde 2 dagen na de operatie en vWF multimeren normaliseerden na 7 dagen . Weer anderen toonden een oorzakelijk verband aan tussen aortastenose en vWS-2A.

Tegen 1987 waren 30 gevallen van angiodysplasie van het bovenste en onderste deel van het maag-darmkanaal genezen door AVR. Angiodysplasie kan zichtbaar blijven bij endoscopie, zelfs na AVR, maar slechts 1 van de 30 gevallen ontwikkelde ooit recidiverende gastro-intestinale bloedingen .

Diagnose

Bij een oudere patiënt met een vastgestelde aortastenose zou de ontwikkeling van bloedarmoede door ijzertekort de mogelijkheid van het Heyde-syndroom moeten oproepen. Bij het eerste onderzoek moeten andere mogelijkheden worden onderzocht, zoals een onderliggende gastro-intestinale maligniteit, coeliakie of voedingsdeficiëntie. De aanwezigheid van angiodysplasie bij sigmoïdoscopie of colonoscopie of het niet vinden van een duidelijke plaats van gastro-intestinale bloeding bij de onderzoeken, moet de mogelijkheid van het syndroom van Heyde doen rijzen. Bij patiënten bij wie de eerste onderzoeken geen afwijking aantonen, kan angiodysplasie worden gediagnosticeerd met capsule-endoscopie.

Patiënten die zich presenteren met gastro-intestinale bloedingen moeten zorgvuldig worden onderzocht op aortastenose en er moet een lage drempel zijn voor het regelen van een echocardiogram bij patiënten met normale colonoscopieën of bewezen arterioveneuze malformaties. Het is belangrijk om rekening te houden met de mogelijke aanwezigheid van het syndroom van Heyde als metallische AVR wordt overwogen, aangezien er daarna behoefte is aan levenslange antistolling.

In vWS-2A zijn routinematige screeningstests voor vWS gewoonlijk normaal. De gouden standaard is gelelektroforese van vWF . vWS-2A wordt gekenmerkt door afwezigheid van grote vWF-multimeren die op SDS-agarose-elektroforese worden gezien. De gevoeligheid van verschillende tests voor vWS-2A is als volgt gerangschikt: gelelektroforese (meest gevoelig), PFA-100 sluitingstijd, huidbloedingsduur, vWF ristocetine cofactor activiteit en vWF antigeen niveau (minst gevoelig).

Behandeling

Patiënten met het syndroom van Heyde die worden behandeld door darmresectie blijven over het algemeen bloeden op andere plaatsen, terwijl AVR gewoonlijk de stollingsstoornis en de anemie geneest. Uit een retrospectieve studie van 91 patiënten met aortastenose en chronische onverklaarbare gastro-intestinale bloedingen bleek dat de bloedingen ophielden bij 93% van de patiënten die werden behandeld met een klepvervanging, vergeleken met 5% van de patiënten die chirurgisch werden behandeld, met of zonder darmresectie. Het cijfer van 5% vertegenwoordigt echter één patiënt, die terugkerende bloedingen had als gevolg van toxiciteit met warfarine.

Behandelingen van vWS-2A zelf omvatten factor VIII/vWF-concentraten en desmopressine , maar verworven vWS reageert hier niet goed op. Patiënten met verworven vWS-2A kunnen vatbaarder zijn voor bloedingen onder cardiopulmonaire bypass, en er is iets voor te zeggen dit profylactisch te onderzoeken en te behandelen, zelfs als het niet symptomatisch is. Er is voorgesteld dat in richtlijnen voor de behandeling van aortastenose bloedingen door intestinale angiodysplasie met aantoonbaar verworven vWS worden toegevoegd als indicatie voor klepvervanging, en dat het monitoren van de ernst van verworven vWS-2A wordt beschouwd als een van de factoren die het tijdstip van chirurgie bepalen . Het PFA-100 systeem kan een commercieel beschikbaar screeningsinstrument zijn voor vWS-2A .

Episoden van ernstige bloedingen kunnen bloedtransfusies en spoedresectie van de darm noodzakelijk maken. De oplossing van gastro-intestinale bloedingen na AVR heeft de aanbeveling voor AVR bij het Heyde-syndroom versterkt. Sommige auteurs steunen AVR bij bloedarmoede door ijzertekort, zelfs als de vernauwing van de aortaklep klinisch onbeduidend is.

Veel oudere patiënten zijn ongeschikt voor AVR of weigeren een operatie. Conservatieve behandeling omvat orale ijzersupplementen, maar regelmatige bloedtransfusies kunnen noodzakelijk zijn. Een combinatie van oestrogeen en progesteron is gebruikt om bloedingen als gevolg van angiodysplasie te verminderen, hoewel het werkingsmechanisme niet wordt begrepen. In ernstige gevallen kan dit de behoefte aan transfusies halveren. Bij patiënten met ernstige recidiverende bloedingen kan endoscopie met lasertherapie een optie zijn. In deze omstandigheden kan behandeling met octreotide worden overwogen. Veel oudere patiënten hebben co-morbiditeiten die anticoagulantia of antiplateletmiddelen vereisen, maar deze moeten worden vermeden, vooral in ernstige gevallen.

Conclusie

Irondeficiëntieanemie en aortastenose komen vaak voor bij ouderen, maar hun associatie met angiodysplasie en bloedingen wordt niet algemeen erkend. Het syndroom van Heyde is een complexe aandoening, die het gevolg is van interacties tussen aortastenose, intestinale angiodysplasie en verworven vWS-2A. AVR in plaats van darmresectie leidt tot langdurige oplossing van de anemie en moet worden overwogen in ernstige gevallen. Vroegtijdige diagnose en adequate behandeling van het Heyde-syndroom is essentieel, maar vereist teamwerk en samenwerking tussen verschillende specialismen.

Kernpunten

• Er bestaat een associatie tussen ernstige aortastenose en bloedingen als gevolg van intestinale angiodysplasie.

• Aortastenose leidt tot verworven vWS-2A.

• Vervanging van de klep biedt op lange termijn een oplossing voor bloedingen.

• Alle patiënten met aortastenose moeten worden gescreend op anemie door ijzertekort.

• Antiplatelet en anticoagulantia moeten bij deze patiënten met voorzichtigheid worden gebruikt om het risico op bloedingen te verminderen.

Belangenverstrengeling

Neen.

Aanvullende gegevens

Aanvullende gegevens zijn beschikbaar op Age and Ageing online.